Prima Pagina » Sanatate A-Z » Farmacologie » Aminoglicozidele

Aminoglicozidele

Sunt antibiotice naturale sau produsi de semisinteza cu structura aminociclitol-aminoglicozidica si care prezinta asemanari structurale cu unele polizaharide din capsula si peretele celulelor bacteriene.

Clasificare

  • Dupa structura chimica:

a) Derivati de 3-aminohexoza legati glicozidic de un aminociclitol central (2-dezo-xistreptamina):

  1. familia gentamicinei: gentamicina, sisomicina, tobramicina, amikacina;
  2. familia kanamicinei: kanamicina, tobramicina, amikacina;

b) Derivati compusi din doua aminozaharuri legate de un aminociclitol terminal (streptidina):

  1. familia streptomicinei;

c) Derivati formati din 3-aminozaharuri legate de un aminociclitol central (2-dezo-xistreptamina):

  1. familia neomicinei: neomicima, paromomicina;
  • In generatii (dupa momentul aparitiei, spectrul antimicrobian, riscul de instalare al rezistentei bacteriene si toxicitatea sistemica):

a)   Generatia I: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina, paromomicina:

  1. multi germeni au devenit rezistenti;
  2. toxicitatea sistemica este crescuta;
  3. utilizarea terapeutica este limitata in prezent (streptomicina este folosita mai ales in tratamentul tuberculozei, spectinomicina este utilizata in tratamentul gonoreei, neomicina este folosita exclusiv local).

b)   Generatia a II-a: gentamicina, tobramicina, sisomicina;

  1. spectrul antibacterian cuprinde germeni gram- negativ si sunt utilizate in infectiile sistemice cu acesti germeni.

c)  Generatia a III-a: amikacina, dibekacina, netilmicina;

  1. au spectral antibacterian larg;
  2. rezistenta bacteriana se instaleaza mai lent;
  3. toxicitatea sistemica este mai redusa.

Farmacocinetica

Toate aminoglicozidele au absorbtie orala redusa, deoarece la pH-ul intestinal predomina forma ionizata neabsorbabila (concentratiile plasmatice atinse dupa administrare pe aceasta cale sunt ineficace terapeutic). Dupa administrare orala se elimina integral prin scaun.

Absorbtia este completa dupa administrare i.m., cu realizarea unor concentratii plasmatice maxime in aproximativ o ora de la administrare. Administrate i.v., in perfuzii repetate cu durata scurta, realizeaza concentratii plasmatice mari cu efect de scurta durata (30-60 minute). Acest mod de administrare este de preferat in infectii sistemice grave, deoarece permite obtinerea unor concentratii plasmatice ridicate, pentru scurt timp si cu risc toxic minim.

Legarea de proteinele plasmatice se face in procent mic. T1/2 este scurt, aproximativ 2-3 ore. Difuziunea in tesuturi este buna, mai putin in LCR (realizeaza concentratii ineficace). Difuzeaza in lichidele biologice : pleural pericardic, ascitic, sinovial, in secretiile bronsice.

Se concentreaza in diverse tesuturi si eritrocite, de unde se elibereaza lent (dupa incetarea tratamentului se pot elimina in cantitati mici aproximativ 30 de zile). Cea mai mare concentratie este atinsa in corticala rinichiului: 85% din cantitatea totala continuta in organism la sfarsitul tratamentului. Trec prin placenta, realizand concentratii de 25% din concentratia plasmatica a mamei.

Eliminarea renala, in procent de 70% in forma activa, prin filtrare glomerulara. In insufi­cienta renala T1/2 este mai mare (T1/2 este de 40 de ori mai mare la uremiei). Cand clearence-ul creatininei scade sub 40 ml/min este necesara reducerea dozelor pentru evitarea reactiilor ad­verse toxice.

Farmacodinamie

Mecanismul de actiune este bactericid. Patrund in celulele bacteriene prin difuziune si tran­sport activ si se fixeaza pe subunitatile ribozomale 30S, inhiband astfel sinteza proteica bacteriana. Au efect postantibiotic, ce se mentine cateva ore dupa scaderea concentratiilor plasmatice sub valoarea CMI. Acest efect este favorizat de prezenta leucocitelor (efect postantibiotic leucocitar) si creste cu concentratia si durata expunerii la antibiotic.

Spectrul antimicrobian cuprinde:

  • bacili gram negativ aerobi: Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Serratia, Shigella.
  • coci gram pozitiv: stafilococi (tulpinile rezistente la meticilina sunt rezistente si la gentamicina).
  • Mycobacterium tuberculosis – streptomicina si kanamicina.

Actiunea antibacteriana scade in prezenta puroiului deoarece o parte din moleculele de anti­biotic se leaga de acizii nucleici eliberati prin liza celulara; de asemenea, in conditiile anaerobiozei locale este inhibat mecanismul activ care transporta antibioticul in interiorul celulei baceriene.

Mecanismul transportor activ este inhibat in mediu acid si prin asocierea cu cationi biva­lenti (calciu si magneziu in cantitati mari).

Rezistenta bacteriana se instaleaza prin:

a) prezenta unor enzime mediate plasmidic: 3-acetiltransfsreaze, 4-adeniltransfereaze, 5-fosfotransferaze care acetileaza gruparile amino, sau adenueaza si fosforileaza gruparile hidroxil ale aminoglicozidelor; prin aceste transformari scade capacitatea antibioticului de legare pe ribozomii bacterieni. Kanamicina, gentamicina, tobramicina sunt foarte sus­ceptibile la actiunea acestor enzime, de aceea prezinta risc mare ce instalare a rezistentei bacteriene. Amikacina are o singura grupare disponibila pentru acetilare, de aceea rezis­tenta se instaleaza lent;

b) modificarea invelisului celulei bacteriene cu scaderea capacitatii de transport a antibio­ticului in celula;

c) aparitia unor mutatii cromozomiale care modifica locul de legare a aminoglicozidului de subunitatile ribozomale 30S.

Rezistenta microbiana a aminoglicozidelor poate fi explicata, intr-o mare masura, pe baza unor principii chimice:

  • lipsa intr-o anumita pozitie a unei grupari functionale care este in mod normal atacata de catre enzima microbiana inactivatoare, duce ia rezistenta antibioticului fata de enzima respectiva)
  • factorii sterici pot conferi rezistenta anumitor grupari functionale, obisnuit susceptibile la atacul enzimatic.

De exemplu, conversia unei grupari aminice primare intr-o grupare secundara, duce la inhibarea N-acetilarii de catre anumite aminoglicozid-acetiltransferaze. Au fost identificate si partial caracterizate un numar de noua enzime inactivatoare ale aminoglicozidelor. Locurile de actiune ale acestor enzime au fost descrise folosind structura kanamicinei B, care este substrat pentru toate cele noua enzime cunoscute.

Aceste enzime includ:

  • aminoacetiltransferaze – acetileaza gruparile 6’-NH2 si 2’-NH2 din inelul I, 3-NH2 din inelul II,
  • fosfotransferaze – fosforileaza gruparea 3′-OH din inelul I;
  • nucleotidiltransferaze – adenileaza gruparile 4′-OH din inelul I, 2″-OH din inelul III si 4″-OH din inelul III.

Gentamicinele si tobramicina nu au in structura gruparea 3′-OH din inelul I, deci nu pot fi inactivate de catre fosfotransferazele care fosforileaza aceasta grupare.

Gentamicina C1, spre deosebire de gentamicinele C1a sau C2 sau de tobramicina, este rezis­tenta la actiunea acetiltransferazei care acetileaza gruparea 6′-NH2 din inelul I.

Toate gentamicinele sunt rezistente la actiunea nucleotidiltransferazei care adenileaza gruparea secundara 4”-OH din inelul III, pozitionata ecuatorial. Gentamicinele au in structura grupare tertiara 4″-OH cu orientare axiala.

Cel mai important progres in descoperirea aminoglicozidelor rezistente la actiunea enzimelor bacteriene s-a facut odata cu aparitia amikacinei. Acest compus are potenta asema­natoare cu cea a kanamicinei A si este rezistent la actiunea tuturor ‘enzimelor inactivatoare a aminoglicozidelor cunoscute, exceptie facand aminoacetil-transferaza care acetileaza gruparea 6’-NH2 din inelul I. Cauza rezistentei amikacinei la inactivarea enzimatica nu este complet elucidata, fiind sugerata explicatia ca introducerea radicalului 1-N-amino-alfa-hidroxibutiril in molecula kanamicinei A a avut o influenta importanta.

Farmacotoxicologie

Sunt antibiotice cu indice terapeutic mic, cu concentratia plasmatica eficace terapeutic apropiata de cea toxica. Principalele reactii adverse sunt oto- si nefrotoxicitatea.

Ototoxicitatea se manifesta prin leziuni cohleare si vestibulare. Aminoglicozidele realizeaza concentratii mari in perilimfa din urechea interna (T1/2 lung, 10-18 ore), producand distrugerea celulelor senzoriale si degenerescenta retrograda a nervului acustic. Efectul este diferentiat, astfel ca amikacina si kanamicina produc mai ales tulburari cohleare, iar streptomicina si gentamicina produc mai ales tulburari vestibulare. Tobramicina produce atat tulburari cohleare cat si vestibulare.

Netilmicina are cel mai redus efect ototoxic. Ototoxicitatea este favorizata de folosirea unor doze mari, tratament prelungit; varsta inain­tata, scaderea volumului intravascular: soc, deshidratare, febra prelungita, tratament cu diuretice. Leziunile cohleare se manifesta prin tinitus, senzatie de infundare a urechilor, urinate de surditate. Leziunile vestibulare se manifesta prin: cefalee, greata, voma, tulburari de echilibru, nistagmus, urmate dupa 1-2 saptamani de ataxie. Fenomenele pot fi ireversibile.

Nefrotoxicitatea apare datorita acumularii aminoglicozidelor in parenchimul renal (T1/2 = 35-200 ore) si depinde de concentratie. Este favorizata de prezenta leziunilor renale, varsta inaintata, scaderea volumului intravascuhr, asocierea cu alte medicamente nefrotoxice: vancomicina, cefalotina, amfotericina B, ciclosporina, cisplatina. Amikacina si netilmicina au cea mai mica nefrotoxicitate.

Scad filtrarea glomerulara prin inhibitia unei fosfolipaze implicata in sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare. Se instaleaza astfel un deficit de prostaglandine, cresterea angiotensinei II, care produce vasoconstrictie, si scaderea filtrarii glomerulare. Afecteaza celulele tabulare proximale deoarece se acumuleaza in lizozomi care se maresc si se rup. Datorita fenomenelor de fosfolipidoiza mitocondriile sunt lizate iar celulele mor. De regula fenomenul este ireversibil.

Produc bloc neuromuscular cu relaxarea musculaturii scheletice (posibil pana la apnee) prin inhibarea eliberarii acetilcolinei din terminatiile presinaptice. Efectul este potentat de hipocalcemia marcata, asocierea cu curarizante, in prezenta miasteniei gravis.

Reactii alergice se produc cu frecventa redusa si se manifesta prin eozinofilie, eruptii cuta­nate, febra.

Interactiuni medicamentoase

  • Cresc ototoxicitatea aminoglicozidelor: diureticele de ansa (furosemid, acid etacrinic, bumetanid), cisplatin.
  • Cresc nefrotoxicitatea aminoglicozidelor: cefalosporine, polimixine, cisplatin, amfote-ricina B, furosemid.
  • Cresc intensitatea, blocului neuromuscular produs de aminoglicozide: curarizante, anes­tezice generale, miorelaxante centrale, sulfat de magneziu.
  • Penicilinele inactiveaza aminoglicozidele „in vitro”. Acest efect poate aparea si „in vivo”, in cazul asocierii aminoglicozidelor cu carbenicilina sau ticarcilina (antibiotice antipseudomonas), mai ales in prezenta insuficientei renale.

Farmacoterapie

Sunt antibiotice indicate in infectii grave cu bacili gram negativ aerobi sensibili (inclusiv in meningite), rezistenti la alte antibiotice mai putin toxice.

Se folosesc frecvent asociate cu alte antibiotice pentru largirea spectrului antimicrobian si pentru efectul sinergie:

  • in infectii grave cu Pseudomonas se asociaza cu carbenicilina sau cu alte peniciline sau cefalosporine active pe acest germen;
  • in infectii cu enerococ se asociaza cu benzilpenicilina, ampicilina sau vancomicina;
  • in infectii grave cu stafilococi penicilinazo pozitiv se asociaza cu oxacilina;
  • in infectii grave cu Klebsiella si infectii pneumococice nosocomiale se asociaza cu cefalosporina;
  • in infectii cu Bacteroides fragilis se asociaza cu cloramfenicol, clindamicina, ticarcilina, metronidazol.

Articole Similare:

Ultima actualizare: joi, 11 aprilie, 2013, 14:31 Afisari: 73

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *