Prima Pagina » Sanatate A-Z » Endocrinologie » Boala Cushing

Boala Cushing

Boala Cushing

Definitie

Boala Cushing se datoreste hiperactivitatii glandelor suprarenale, care secreta cantitati excesive de cortizol.

Cauze

Cea mai frecventa cauza a bolii este hiperplazia suprarenalelor. Boala mai poate fi provocata si de tumori ale suprarenalelor – adenom sau cancer al suprarenalelor -sau de un adenom bazofil hipofizar. Boala Cushing a mai fost semnalata la bolnavi care au primit doze mari si prelungite de cortizon.

Simptome

Boala este mai des intalnita la femei decat la barbati, conferind o infatisare destul de caracteristica. O particularitate a bolii este distributia grasimii, care confera bolnavului o obezitate aparenta. Grasimea este localizata la fata – dand aspectul de “luna plina” -, la abdomen, ceafa, gat si la radacinile membrelor. In schimb, extremitatile sunt subtiri, datorita topirii maselor musculare.

Pielea este subtire, atrofica, uscata si cu aspect marmorat, indeosebi pe membre. Pe regiunea abdominala, fese, brate si in axile apar vergeturi sau striuri de culoare rosie-violacee, semne distinctive ale hipercorticismului. Pe spate apare frecvent acnee. Ceea ce atrage in primul rand atentia este fata rotunda, cu pometii rosii, la care se adauga, la femei, prezenta parului pe barba, buza superioara si pe obraji (hirsutism).

Hipertensiunea arteriala este un semn obisnuit al bolii. Valorile tensiunii sistolice ajung la 200 mm Hg. Ca urmare a actiunii cortizonului asupra metabolismului glucidic, se gasesc valori crescute ale glicemiei pe nemancate, aspect cunoscut sub denumirea de diabet steroid.

Modificarile in sfera genitala sunt frecvente. La femei ele constau in neregularitati ale ciclului menstrual, mergand pana la pierderea menstrelor (amenoree) si sterilitate. La barbat, tulburarile in sfera genitala si infertilitatea devin mai evidente in faza inaintata a bolii. La femei, excesul de cortizol produce virilizare, pe cand la barbat se remarca tendinta la feminizare (ginecomastie). La 50% din bolnavi exista tulburari psihice, caracterizate prin stari depresive, anxietate, tulburari de memorie etc. O alta manifestare a bolii este osteoporoza – consecinta a decalcifierii considerabile a oaselor.

Procesul de decalifiere determina cu timpul turtiri ale vertebrelor si deformari mari ale coloanei vertebrale: cifoza, scolioza, cu dureri mari dorso-lombare. Decalcifierea se extinde la coaste si la craniu. Boala Cushing este grava prin manifestarile si complicatiile sale: topirea osoasa care determina fracturi spontane, diabetul zaharat, insuficienta renala, infectiile acute si grave, tulburarile psihice importante, mergand pana la sinucidere.

Diagnostic

Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic al bolnavului si anume de topirea musculaturii, distributia particulara a grasimii, prezenta striurilor rosii si de constatarea hipertensiunii arteriale si a hiperglicemiei.  Obezitate centripeta, vergeturi rosii-violacee, facies pletoric, fragilitate vasculara cu petesii si echimoze la traume minime, miopatie proximala, fractura vetebrala de fragilitate, sindrom de heterosexualizare, HTA, depresie – sunt criterii clinice orientative de diagnostic

In categoria pacientilor susceptibili se incadreaza:

  • pacienti cu obezitate, depresie, diabet zaharat tip II, HTA, tulburari menstruale, osteoporoza secundara;
  • pacienti cu afectiuni discordante cu varsta (osteoporoza, hipertensiune arteriala);
  • copiii supraponderali cu hipotrofie staturala;
  • pacientii cu masa suprarenaliana de tip incidentalom;
  • pacienti cu simptome si semne clinice multiple si progresive ca evolutivitate care ar putea fi sugestive pentru excesul de glucocorticoizi.

Deosebit de importante pentru diagnostic sunt probele hormonale. Recoltarea probelor cere o deosebita atentie, atat din partea bolanvului, cat si din partea personalului care il supravegheaza si care duce analizele la laborator.

Pentru aprecierea activitatii glandelor suprarenale se cerceteaza concentratia metabolitilor hormonilor steroizi suprarenali in plasma si urina.

Dozarile in plasma snut laborioase si se practica numai in servicii de specialitate. In mod obisnuit se fac dozari de 17-cetosteroizi (17-CS) si 17-hidrocorticosteroizi (16-OHCS) in urina de 24 de ore. In boala Cushing se gasesc valori crescute ale 17-CS (valori normale = 7 – 9 mg la femeie si 12 – 14 mg la barbat) si ale 17-OHCS (valori normale = 4-8 mg) /24 de ore.

In cancerul suprarenal, concentratiile 17-CS sunt foarte mari, ajungand la 100 mg/24 de ore, pe cand in adenomul suprarenal 17-CS se elimina in concentratii normale, dar valorile 17-OHCS sunt crescute. O particularitate hormonala in boala Cushing este pierderea ritmului nictemeral. Se stie ca secretia de hormoni suprarenali este mai crescuta dimineata, decat seara si ca deci concentratia de 17-OHCS este mai mare in timpul zile, decat in cursul noptii.

Tehnica: intr-un borcan spalat, curat si bine degresat se colecteaza urina de la 7 dimineata pana la ora 19; in alt borcan se aduna urina de noapte, de la ora 19 pana a doua zi la ora 7 dimineata. Se dozeaza separat 17-OHCS in cele doua borcane. In mod normal, concentratia steroizilor din urina de zi trebuie sa fie mai mult de jumatate din total. In boala Cushing, valorile in urina de zi si cea de noapte sunt egale, iar adunate dau valori crescute.

Ori de cate ori se presupune ca exista o secretie crescuta de hormon corticotrop sau de steroizi suprarenali se efectueaza testul de inhibitie cu superprednol. Superprednolul, hormon steroid, este cel mai puternic inhibitor al secretiei de hormon corticotrop. Testul se face administrand timp de doua zile, perorai, cate 2 mg superprednol/zi (cate 0,5 mg la 6 ore). Inainte si la sfarsitul probei, adica in ziua a doua a probei, se determina in urina 17-CS si 17-OHCS. In mod normal, dupa superprednol, steroizii urinari scad cu peste 50% din valoarea initiala. In hiperplazia suprarenala, eliminarile de hormoni steroizi scad semnificativ, pe cand in tumorile suprarenale (adenom sau cancer) modificarile sunt neinsemnate, deoarece tumorile se dezvolta oarecum independent de glanda hipofiza. Mai exista si o varianta a probei cu 8 mg superprednol/zi.

Un alt procedeu de diagnostic este retropneumoperitoneul.

Diagnosticul pozitiv: Sindromul clinic este orientativ, desi in fazele avansate este extrem de sugestiv. Initial semnele si simptomele sunt nespecifice, dar de regula sunt progresive si ajung la un tablou florid, situatie in care complicatiile majore sunt frecvente. Diagnosticul pozitiv al sindromului Cushing se bazeaza pe evidentierea secretiei excesive si autonome de cortizol (probe hormonale efectuate in testele mentionate).

Testarea initiala presupune efectuarea uneia din dozarile hormonale nr. 1 – 5 (de la Criterii de diagnostic). Cortizolul liber urinar in urina de 24 ore, in cel putin 2 recoltari diferite (sau 17-hidroxicorticosteroizii). Testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazona presuune administrarea dexametazonei 1 mg in intervalul orar 23-24, cu dozarea cortizolului seric a doua dimineata, intre orele 8 si 9. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) caracterizeaza sindromul Cushing.

Testul de supresie cu 2mg de dexametazona /zi (0,5 mg la fiecare 6 ore), 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) caracterizeaza sindromul Cushing sau/si o valoare ridicata, nesupresata, de cortizol liber urinar sau/si 17-hidroxicorticosteroizi urinari. Pentru dozarile urinare, vechiul test Liddle cerea o supresie > 50%, ceea ce asigura diagnosticul in majoritatea (70%), dar nu in toate cazurile. Dozarea cortizolului seric are o acuratete mai mare decat dozarile urinare.

Nu se recomanda (conform consensului international) pentru diagnosticul de sindrom Cushing cortizolul seric sau plasmatic de-a lungul zilei, ACTH seric de-a lungul zilei, 17-ketosteroizii urinari, testul hipoglicemiei insulinice, explorari imagistice anterioare diagnosticului hormonal.

Confirmarea diagnosticului pozitiv: Se recomanda a fi facuta de endocrinolog, intr-un centru de endocrinologie specializat. Se recomanda efectuarea unuia din testele mentionate (nr. 3 – 4 din Criterii de diagnostic) si dozare de cortizol seric la miezul noptii. Cortizolul seric la miezul noptii. Recoltarea se face la pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus inainte de culcare si spitalizare minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 µg/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizeaza sindromul Cushing.

In general, doua teste negative exclud sindromul Cushing. De asemenea o valoare a cortizolului seric sub 1,8 µg/dl (50 nmol/l) in testele de inhibitie si/sau la miezul noptii de regula exclude sindromul Cushing. In cazul in care testele sunt discordante intre ele, se recomanda reevaluarea pacientului dupa 6 luni. In boala Cushing ciclica, cortizolul liber urinar este preferat altor metode.

Diagnostic diferential al sindromului Cushing se face cu:

  1. expunerea exogena la glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen).
  2. conditii fiziologice asociate cu hipercorticism: sarcina (se prefera cortizolul liber urinar in loc de testele cu dexametazona)
  3. conditii patologice asociate cu hipercorticism in absenta sindromului Cushing (pseudo-Cushing): boli psihice (depresie, anxietate, sindrom obsesiv-compulsiv), diabet zaharat inadecvat controlat, alcoolism, obezitate severa. Desi testul de supresie cu dexametazona 2 mg x 2 zile este preferat, are specificitate de numai 70% (mai ales la acutizarea unei psihoze ciclice).

Diagnosticul etiologic/etiopatogenic: Testele necesare pentru diagnosticul etiologic se recomanda a fi facute de endocrinolog, numai la pacientii la care diagnosticul pozitiv este cert. Dozarea ACTH a jeun, intre orele 8 si 9, preferabil cu evitarea stresului punctiei venoase. O valoare crescuta este o regula in sindromul Cushing prin ACTH ectopic.

Testul de supresie cu 8 mg dexametazona (1 mg la fiecare 6 ore per os), 48 ore. Scaderea nivelului cortizolului seric sau/si a cortizolului liber urinar sau a 17-hidroxicorticoizilor urinari 50% fata de valoarea bazala pledeaza pentru boala Cushing. Lipsa inhibitiei apare in tumorile suprarenale secretante de cortizol, in sindroamele paraneoplazice cu ACTH ectopic, dar si in unele cazuri cu boala Cushing, in special prin macroadenom hipofizar.

Diagnosticul diferential intre sindromul Cushing paraneoplazic prin ACTH ectopic si boala Cushing este adesea greu de efectuat si necesita teste speciale: Testul la CRHE presupune administrarea 1 μg/kgc CRH cu dozarea seriata a cortizolului si ACTH-ului. Cresterea ACTH cu 40-50% si a cortizolului cu 15-20% pledeaza pentru boala Cushing.

Cateterizarea sinusurilor venoase petroase  cu testul la CRH, cu determinarea gradientului dintre concentratiile ACTH-ului central/periferic (>3 sugestiv pentru boala Cushing) sau a gradientului dreapta/stanga; acesta din urma ofera indicatii asupra localizarii adenomului in caz de lipsa a vizualizarii imagistice a leziunii.

Imagistica: Explorarile imagistice se efectueaza dupa ce s-a precizat diagnosticul pozitiv de sindrom Cushing.

Rezonanta magnetica nucleara a zonei hipotalamo-hipofizare si suprarenale cu substanta de contrast (gadolinium) constituie examinarea de electie. In boala Cushing aproximativ 40% sunt microadenoame hipofizare, uneori dificil de vizualizat; confuzia cu incidentaloamele hipofizare este posibila. In boala Cushing RMN suprarenal arata hiperplazie, care uneori poate fi micro sau macronodulara. Aceeasi hiperplazie apare in sindromul Cushing paraneoplazic. O masa tumorala adrenala unilaterala cu atrofie contralaterala se intalneste in sindromul Cushing prin adenoame secretante de cortizol.

Computer tomografia cu substanta de constrast are o sensibilitate mai mica decat examinarea RMN. Ultrasonografia abdominala are sensibilitate mai redusa decat CT in evidentierea modificarilor glandelor suprarenale.

Scintigrafia suprarenala cu I131-colesterol are valoare limitata in diagnosticul formei etiopatogenice de sindrom Cushing.

Scintigrafia cu octreotid marcat este utila pentru diagnosticul tumorilor cauzale de sindrom Cushing paraneoplazic si poate da unele indicatii de tratament antitumoral.

Diagnosticul de certitudine: Adenomul hipofizar corticotrop, tumora secretanta de ACTH ectopic si tumora suprarenala secretanta de cortizol sunt certificate de examenul anatomopatologic si imunohistochimie pozitiva. Rareori exista carcinoame hipofizare ACTH-secretante, dar unele adenoame hipofizare corticotrofe pot avea mare putere de invazie locala si sunt dificil de tratat. Tumorile suprarenale secretante de cortizol sunt in majoritate benigne, dar pot fi si maligne.

Complicatii

Complicatiile cauzate de excesul hormonilor corticosuprarenali constau in HTA, accident cerebro-vascular, insuficienta cardiaca, osteoporoza cu fracturi de fragilitate, diabet zaharat secundar, tromboze venoase, embolia pulmonara, infectii. In macroadenomul corticotrop extensia tumorala extraselara poate provoca sindroame neuro-oftalmice.

Tratament

Tratamentul in boala Cushing are ca obiective normalizarea functiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, conservarea functiilor hipofizare si prevenirea si tratarea complicatiilor. Tratamentul bolii Cushing se face de o echipa endocrinolog-chirurg-radioterapeut. Este supravegheat de medicul endocrinolog.

Tratamentul chirurgical reprezinta tratamentul de electie al bolii Cushing si se refera fie la chirurgia hipofizei, fie la suprarenalectomia bilaterala.

Chirurgia hipofizara transsfenoidala: se recomanda efectuarea chirurgiei transsfenoidale in centre specializate, cu experienta in domeniu si dotare tehnica corespunzatoare. Chirurgia transsfenoidala pentru microadenoame are rata inalta de succes in centrele internationale experimentate (85%) (majoritatea tumorilor corticotrope sunt microadenoame cu localizare intraselara). Tot in centre europene specializate se opereaza si hipofize cu adenomul nevizualizat imagistic, dupa ce un test la CRH combinat cu cateterizarea sinusurilor pietroase este sugestiv pentru lateralizarea hipersecretiei de ACTH si se practica hemihipofizectomia, cu raportarea unei rate de succes. In macroadenoame cu sau fara extensie supraselara rata de succes scade la 25%.

Suprarenalectomia bilaterala totala este indicata ca alternativa in boala Cushing, ca si in sindromul Cushing paraneoplazic cu tumora cauzala rezecata incomplet sau nedepistata. De asemenea se practica daca chirurgia hipofizara nu a avut succes. Se poate efectua pe cale laparoscopica. Suprarenalectomia unilaterala este indicatia de electtie pentru sindromul Cushing prin tumora suprarenala secretanta de cortizol.

Radioterapia hipofizara pentru boala Cushing: radioterapia conventionala fractionata se efectueaza in prezent cu echipamente pentru radioterapie supravoltata (accelerator linear sau cobaltron), eventual conformationala sau stereotaxica, sau radiochirurgie (gamma-knife sau cyber-knife). Este indicata ca terapie secundara pentru boala Cushing, mai ales prin tumori hipofizare invazive. Asigura controlul hipercortizolismului in 50 – 60% din pacienti la 3-5 ani. Se indica de asemenea in sindromul Nelson care a complicat suprarenalectomia bilaterala.

Tratamentul medicamentos este adjuvant. Nu se cunosc preparate care sa supreseze cu succes secretia autonoma de ACTH. Exista mai multe clase de medicamente cu efect inhibitor asupra steroidogenezei suprarenale. Au indicatie in cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a efectelor hipercortizolismului sau in tumori nerezecabile.

Se pot folosi:

a) Ketoconazolul 400-1200 mg/zi in 2 prize cu cresterea progresiva a dozei. Reactiile adverse constau in tulburari gastrointestinale, disfunctie gonadica si efecte toxice hepatice

b) Metopiron 1-4 g/zi in 2-4 prize. Efectul se instaleaza lent, iar reactiile adverse constau in ataxie, vertij, letargie, rash, hipertensiune arteriala. Normalizarea cortizolemiei se obtine in 50-70% din cazuri

c) Mitotane 6-12 g/zi in 3-4 prize. La acest preparat doza eficace este aproape de doza toxica. Reactiile adverse constau in intoleranta digestiva, ataxie, confuzie. Instalarea efectului este lenta cu normalizarea cortizolemiei in aprox 80% din cazuri.

Chimioterapia nespecifica are o rata de succes mica in carcinoamele suprarenale sau hipofizare sau cu secretie paraneoplazica de ACTH. Sunt in investigatie noi clase de medicamente de tip temozolomid sau inhibitori mTOR.

Evaluarea postoperatorie (clinic si hormonal) se realizeaza la 1, 3, 6, 12 luni si, apoi anual in caz de evolutie favorabila. Evaluarea efectului radioterapiei se face la 1-3 ani. Evaluarea imagistica hipofizara se indica la 3-6 luni postoperator si apoi anual, mai ales la pacientii cu suprarenalectomie bilaterala, pentru detectarea aparitiei sindromului Nelson.

Complicatii postterapeutice: Complicatiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt reprezentate de diabet insipid tranzitor (aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, rareori complicatii neurochirurgicale.

Complicatiile suprarenalectomiei bilaterale sunt reprezentate de insuficienta suprarenala cronica si sindromul Nelson. Sindromul Nelson definind hiperplazia reactiva a celulelor corticotrope survine in 8-29% din cazuri dupa suprarenalectomia bilaterala si necesita chirurgie hipofizara sau radioterapie.

Complicatiile radioterapiei sunt insuficienta hipofizara, arahnoidita optochiasmatica, dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani dupa radioterapie (1-2%), cresterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat).

Complicatiile tratamentului medicamentos se refera la insuficienta corticosuprarenala ce impune ajustarea dozei.

Prognostic

Prognosticul quo ad vitam este bun la pacienti cu rezectie completa a adenomului. Comparativ cu populatia generala, speranta de viata a pacientilor cu sindrom Cushing ramane scazuta. Prognosticul quo ad integrum depinde de persistenta sau recidiva excesului de hormoni corticosuprarenali, asocierea hipopituitarismului si evolutia complicatiilor.

Articole Similare:

Ultima actualizare: marți, 12 februarie, 2013, 13:48

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *