Prima Pagina » Sanatate A-Z » Farmacologie » Chimioterapice Antituberculoase Majore

Chimioterapice Antituberculoase Majore

Izoniazida

Farmacocinetica:

Are biodisponibilitate orala crescuta (aproximativ 90%). Circulatia in sange se face liber, nelegata de proteinele plasmatice. Trece in lichidul cefalorahidian, cu realizarea unor concen­tratii reduse. Trece prin placenta si in laptele matern. Are difuziune buna in lichidul pleural.

Biotransformarea se face la nivel hepatic cu formarea acidului izonicotinic (biotransformare prin acetilare). O parte se elimina renal nebiotransformata. Procesul de biotransformare prezinta polimorfism genetic, astfel:

  • la acetilatorii lenti, T1/2 este aproximativ 3,1 ore, eliminarea renala netransformata este de aproximativ 29% din doza administrata (risc major de cumulare in insuficienta renala);
  • la acetilatorii rapizi, T1/2 este aproximativ 1,1 ore, eliminarea renala netransformata este de aproximativ 7% din doza administrata.

Farmacodinamica:

Este activa pe micobacterii aflate in faza de multiplicare (este preluata de bacili prin me­canism de transport activ si opreste inmultirea acestora). Are eficacitate redusa asupra bacteriilor semidormante. Afecteaza si barilii cuprinsi in celule.

Mecanismul actiunii antibacteriene consta in inhibitia sintezei acizilor grasi cu lant lung (precursori ai acidului micolic care intra in compozitia peretelui bacterian).

Rezistenta primara la izoniazida, este redusa. Rezistenta secundara si selectia de germeni rezistenti apare in cazul incarcaturilor bacteriene mai mari de 10atunci cand tratamentul se fade exclusiv cu izoniazida. Unul dintre mecanismele posibile ale rezistentei este Scaderea cap­tari chimioterapicului de catre micobacterii. Riscul instalarii rezistentei este mai mic daca se face polichimioterapie.

Farmacotoxicologie:

Reactiile adverse produse de izoniazida, sunt:

Afectare toxica hepatica cu aparitia hepatitei dupa 1-2 luni de tratament (frecventa de aparitie este mai mare la varstnici). in timpul tratamentului se impune supravegherea functiei hepatice.

Efecte datorate deficitului de piridoxina si/sau inhibarii MAO:

  • Nevrita periferica (frecventa de aparitie este la aproximativ 15% din bolnavi), apare datorita analogiei structurale a izoniazidei cu piridoxina, aceasta antagonizand competitiv piridoxal fosfatul. Pentru evitarea acestui fenomen, se asociaza cu piridoxina. 10 mg zilnic.
  • Nevrita optica, dermatita, anemie (efectele apar la tratament indelungat si se corecteaza prin administrarea de piridoxina 50-100 mg/zi).
  • Tulburari SNC: ameteli, ataxie, convulsii, euforie, agitatie, insomnie, scaderea capacitatii de memorizare, tulburari psihice (efectele centrale sunt datorate atat deficitului de piridoxina, cat si inhibitiei MAO).
  • Tulburari digestive: uscaciunea gurii, constipatie, retentie urinara (fenomene datorate in­hibitiei MAO).

Reactii alergice: eruptii cutanate, febra, vasculita, sindrom reumatoid, sindrom lupic, ane­mie, trombocitopenie, agranulocitoza.

Farmacoterapie, Farmacografie:

Indicatia terapeutica este ca antituberculos major utilizat in tuberculoza pulmonara si extrapulmonara. Este utilizata si pentru profilaxia tuberculozei active.

Schemele de tratament cuprind:

  • tratament continuu, 5 mg/kg corp (nu se depasesc 300 mg/zi), administrarea facandu-se intr-o singura priza la distanta de mese;
  • tratament intermitent, bisaptamanal, cu doza de 10 mg/kg, in aceste situatii se utilizeaza in asocieri polichimioterapice.

Pentru profilaxia tuberculozei se utilizeaza singura, in doza de 300 mg/zi la adult si 5-10 mg/kg/zi la copii. Dozele se reduc in insuficienta hepatica si in insuficienta renala (cand valorile creatininei serice depasesc 12 mg/100 ml).

Interactiuni medicamentoase:

Farmacocinetice:

  • antiacidele care contin ioni monovalenti, bivalenti si trivalenti, scad absorbtia izoniazidei;
  • acidul aminosalicilic, inhiba biotransformarea izoniazidei, cu cresterea concentratiei plasmatice.

Farmacodinamice:

  • asocierea cu rifampicina creste riscul hepatotoxicitatii;
  • asocierea cu etionamida creste riscul tulburarilor psihice;
  • asocierea cu fenitoina, duce la cresterea concentratiei plasmatice a acesteia (prin inhibitia enzimatica produsa de izoniazida); apar reactiile adverse caracteristice supradozarii fenitoinei: ataxie, nistagmus, confuzie.

Rifampicina

Farmacocinetica:

Absorbtia orala este aproape completa. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 90%. Tl/2 este aproximativ 3-5 ore la inceputul tratamentului, apoi scade la 2-3 ore, datorita inductiei enzimatice. Distributia in organism este foarte buna. Realizeaza concentratii mari in plaman, ficat, bila, urina (mai mari decat cele plasmatice). Trece in cazeumul tuberculos si in abcese stafilococice. Trece in laptele matern.

Metabolizarea se face hepatic prin dezacetilare, cu formarea unui metabolic activ ca antituberculos. Se elimina prin bila. Participa la circuitul enterohepatic. Eliminarea renala se face sub forma metabolitului dezacetilat (concentratiile urinare sunt de aproximativ 15 ori mai mari decat cele plasmatice). Prezinta risc de cumulare in insuficienta hepatica si renala.

Farmacodinamica:

Spectrul antimicrobian cuprinde:

  • micobacterii: M. tuberculosis, M. kansassii, M. leprae;
  • coci gram pozitiv: streptococ piogen, S. pneumoniae, Staph. aureus, Staph. epidermidis; este activa inclusiv pe tulpinile de stafilococi rezistenti la meticilina si /sau vancomicina;
  • bacili gram pozitiv: Clostridium difficile;
  • coci gram negativ: N. gonorrhoeae, N. meningitidis;
  • bacili gram negativ: Legionella pneumoniae; la concentratii mai mari este activa si pe E. coli, Shigella, Klebsiella, Enterobacter;
  • chlamidii;
  • poxivirusuri.

Mecanismul actiunii este bactericid, fiind activa mai ales pe germenii aflati in faza de divi­ziune rapida. Efectul bactericid poate apare si la micobacterii cu perioade scurte de activitate metabolica sau de crestere. Este activa pe germeni extracelulari si germeni cuprinsi in fagocite.

Formeaza un complex cu subunitatea beta a ARN polimerazei, inhiband astfel formarea ARNm (impiedica sinteza proteica).

Rezistenta se dezvolta repede prin aparitia unei mutatii care altereaza ARN polimeraza. In tuberculoza se administreaza in asociatii polichimioterapice, pentru a evita instalarea rezisten­tei.

Farmacotoxicologie:

Reactiile adverse produse de rifampicina, sunt:

  • Efecte toxice hepatice: la tratament cronic apare cresterea transaminazelor hepatice, hepa­tita cu icter (reversibila la oprirea tratamentului). Efectul este mai intens in cazul afectiu­nilor hepatice in antecedente, la alcoolici, varstnicii la asocierea cu alte medicamente hepatotoxice. In insuficienta hepatica se reduce doza pana la 5 mg/kg/zi.
  • Aparat digestiv: greata, voma, dureri abdominale.
  • Reactii alergice: prurit, eruptii cutanate, febra (mai rar purpura, leucopenie).
  • SNC: oboseala, somnolenta, cefalee, ataxie, confuzie.
  • Sindrom imunoalergic cu febra, frison, mialgii (in sange sunt prezenti anticorpi antirifampicina). Fenomenul apare mai ales in cazul utilizarii intermitente a rifampicinei.
  • Alte reactii imunoalergice sunt: nefrita interstitiala, trombocitopenia, anemie hemolitica. soc.
  • Efect imunodepresiv moderat, in special pentru imunitatea mediata celular (nu intarzie vindecarea tuberculozei).
  • Coloreaza urina in rosu.

Contraindicatii: insuficienta hepatica; insuficienta renala; primul trimestru de sarcina (primele 3 luni).

Farmacoterapie si Farmacografie:

Se utilizeaza in tuberculoza pulmonara si extrapulmonara, fiind medicament de electie in boala extensiva sau cavitara. Se asociaza cu izoniazida, pirazinamida, etambutol, streptomicina. in cazul acestor asocieri, riscul rezistentei este redus, iar durata tratamentului este mai scurta.

Doza uzuala este 10 mg/kg (maxim 600 mg), zilnic sau 3 zile/saptamana, intr-o priza, la distanta de mese. In cazuri grave se face perfuzie lenta 10 mg/kg/zi.

Alte indicatii de exceptie:

  1. endocardita stafilococica complicata (se asociaza cu gentamicina sau vancomicina);
  2. osteomielita si artrita septica cu stafilococ auriu (asociata cu cefalosporine si aminoglicozide);
  3. pneumonia cu Legionella (asociata cu macrolide);
  4. lepra, in asociere cu dapsona sau clofazimina;
  5. pentru profilaxia meningitei meningococice (pentru sterilizarea purtatorilor asimptomatici.

Interactiuni:

Farmacocinetice

Rifampicina, datorita efectului inductor enzimatic, scade efectele medicamentelor metabolizate hepatic: anticoagulante orale, beta adrenolitice, contraceptive orale, diazepam; digitalice, sulfamide hipoglicemiante, antiaritmice (disopiramida, mexiletina, chinidina), antiastmatice (teofilina). Creste toxicitatea hepatica a izoniazidei.

Etambutol

Farmacocinetica:

Are absorbtie buna dupa administrare orala, cu o biodisponibilitate mai mare de 70%. Realizeaza concentratii plasmatice mai mari in cazul administrarii i.m. si i.v. Legarea |de proteinele plasmatice este redusa (20-30%). Realizeaza concentratii mari in plaman ( de 5-9 ori mai mari fata de concentratia plasmatica). Trece bariera hematoencefalica mai ales cand meningele este inflamat (util ui meningita tuberculoasa).

Trece prin placenta, dar nu trece in laptele matern. Dupa administrare orala se metabolizeaza in ficat, eliminarea facandu-se prin scaun si urina ca metaboliti sau ca substanta activa. Dupa administrare injectabila se elimina aproape in intregime renal, in forma nebiotransformata.

Farmacodinamica:

Mecanismul actiunii antituberculoase este bacteriostatic (probabil prin inhibarea sintezei ARNm si a metabolismului barililor). Este activ asupra bacililor extracelulari si intracelulari. Efectul bacteriostatic apare numai la bacili aflati in faza exponentiala de multiplicare. Este foarte activ pe M. tuberculosis (efectul bacteriostatic apare la concentratii plasmatice reduse) si mai putin activ pe M. kansassii.(sunt necesare concentratii plasmatice mai mari). Rezistenta se instaleaza rapid in cazul utilizarii ca medicatie unica.

Farmacotoxicologie:

Reactiile adverse produse de etambutol, sunt:

Nevrita optica (are loc afectarea fibrelor nervoase centrale si periferice), cu aparitia unor tulburari caracteristice: scaderea acuitatii vizuale, discromatopsie pentru rosu si verde, scotom-central. Fenomenul apare in cazul administrarii zilnice in doza de 25 mg/kg corp (la doze mai mari, frecventa si gravitatea acestei reactii adverse este mai mare) si de regula este reversibil la intreruperea tratamentului.

Tratamentul cu etambutol se face sub control oftalmologie inaintea inceperii administrarii substantei, la 3 saptamani, si apoi din 2 in 2 luni pe parcursul tratamentului. Supraveghere particulara se impune in cazul pacientilor predispusi la tulburari neurologice alcoolici cronici sau pacienti care fac tratament cu disulfiram, cu antimalarice, fumatori.

Alte reactii adverse cu gravitate si incidenta redusa, sunt:

  • tulburari digestive: anorexie;
  • reactii alergice eruptii cutanate, leucopenie;
  • tulburari SNC: cefalee, ameteli, confuzie etc.

Farmacoterapie si Farmacografie:

Este recomandat ca antituberculos major in poliochimioterapia initiala si in cazul retratamentului, fiind preferat la varstnici si la bolnavi fara tulburari oculare. Dozele recomandate sunt de 25-30 mg/kg/zi (nu se depasesc 1,5-2 g/zi), de 3 ori/saptamana. Se administreaza oral, intr-o singura priza zilnica. In insuficienta renala se reduc dozele.

Farmacocinetica:

Absorbtia orala este aproape completa. Distributia in tesuturi este foarte buna, inclusiv in LCR (realizeaza concentratii eficiente in meningita tuberculoasa). Epurarea se face predominant prin metabolizare.

Farmacodinamica:

Are actiune bactericida asupra M. tuberculosis, in special pe populatiile bacteriene mici, a caror multiplicare se face lent in macrofage, in mediu acid. Realizeaza sterilizarea leziunilor tuberculoase.

Rezistenta secundara a micobacteriilor se dezvolta rapid daca s-ar folosi ca monoterapie antituberculoasa, de aceea este inclusa obligatoriu in schemele polichimioterapice.

Farmacotoxicologie:

Reactiile adverse produse de pirazinamida, sunt:

  • efect toxic hepatic, manifestat prin hepatita cu icter si cresterea transaminazelor serice; mai iar poate produce necroza hepatica letala (efectul este prezent in cazul utilizarii dozelor mari);
  • cresterea acidului uric in sange, ca urmare a diminuarii excretiei acestuia (este contraindicata administrarea in guta);
  • tulburari digestive, manifestate prin greata, voma, anorexie;
  • reactii alergice: eruptii cutanate, febra, fotosensibilizare.

Contraindicatii: guta; sarcina; bolnavi cu porfirie; diabetici.

Farmacoterapie:

Este antituberculos major, fiind indicata in schemele polichimioterapice ca tratament initial in forme grave de tuberculoza pulmonara. Dozele recomandate sunt: 30-40 mg/kg/zi, de 3 ori pe saptamana.

Streptomicina

Farmacocinetica:

Absorbtie digestiva redusa cu eliminare integrala prin scaun dupa administrare orala. Difuziune redusa in tesuturi si LCR. in lichidul pleural realizeaza concentratii active. Dupa administrarea i.m. concentratiile sanguine active se mentin 8-12 ore. Traverseaza placenta, realizand la fat concentratii de 50% fata de concentratia mamei. Legarea de proteinele plasmatice se face in procent mic (aprox. 30 %). Dupa administrare i.m. se elimina renal, in forma activa, realizand concentratii mai mari decat in sange (500mcg/ml).

T1/2 este 2-4 ore la adulti normali, dar creste in insuficienta renala (la un clearence al creatininei de 10 mg/ml, T1/2 poate ajunge la 52-120 ore). T1/2 la nou-nascuti si prematuri este aproximativ 7 ore. Se elimina in cantitati mici si prin bila, unde realizeaza niveluri terapeutice.

Farmacodinamica:

Mecanismul actiunii antibacteriene este bactericid, prin fixare la nivelul subunitatilor ribozomale 30S si inhibarea sintezei proteice. Nu actioneaza asupra germenilor intracelulari (nu poate eradica tuberculoza.

Spectrul antimicrobian cuprinde:.

  • bacili gram negativ: Klebsiella, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae, Brucella, Pasteurella;
  • coci gram pozitiv: stafilococi;
  • coci gram negativ: meningococi.
  • bacilul Koch uman (inhibitia fata de M. tuberculosis apare la CMI cuprinse intre 2-5 mcg/ml;
  • micobacterii atipice: M. Kansasii, M. avium intracelullare (unele tulpini).

Rezistenta bacteriana se instaleaza lent pentru bacilul Koch (30-60 zile). Rezistenta pentru bacilul Koch poate fi intarziata prin asocierea cu alte chimioterapice.

Farmacotoxicologie:

Toxicitatea sistemica este relativ mare, si este dependenta de durata tratamentului, doza zilnica, calea de administrare, factori individuali.

  • SNC: lezarea perechii a 8-a de nervi cranieni cu tulburari vestibulare: ameteli, tulburari de echilibru, frecvente la varstnici si renali (pot fi reversibile in 10-18 luni de la oprirea administrarii sau pot fi definitive), tulburari auditive (pierdere» neuitatii auditive).
  • Rinichi: nefrotoxicitate redusa.
  • Reactii alergice: eruptii cutanate insotite uneori de febra, prurit, cozinofilie.
  • Ochi: scotoame prin afectarea nervului optic.

Farmacoterapie:

Este indicata in principal in tratamentul tuberculozei, fiind un antituberculos major. Constituie alternativa tratamentului cu etambutol, fund preferata in cazurile in care nu se poate face un control oftalmologic (obligatoriu pentru etambutol). Este utilizata in asociatii polichimioterapice, in primele 2 luni de tratament in forme grave de tuberculoza pulmonara si extrapulmonara.

In infectii cu ceilalti germeni sensibili are utilizare limitata datorata reactiilor adverse.

Farmacografie:

Doza recomandata pentru tratamentul tuberculozei este in general 20 mg/kg, (fara a depasi 1g). Administrarea se face zilnic in scheme de tratament 6/7 sau 7/7, sau intermitent 3 zile/saptamana.

Articole Similare:

Ultima actualizare: vineri, 12 aprilie, 2013, 12:42 Afisari: 41

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *