Prima Pagina » Sanatate A-Z » Endocrinologie » Corticosuprarenala

Corticosuprarenala

Rapel anatomic, embriologic si histologic

Glandele suprarenale, sunt doua glande de forma piramidala, situate retroperitoneal deasupra sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cantareste, la varsta adulta, aproximativ 4-6 grame, sunt protejate de o capsula fibroasa si sunt alcatuite dintr-o parte corticala denumita corticosuprarenala (CSR) si o zona medulara – medulosuprarenala (MSR). Vascularizatia corticosuprarenalelor este deosebit de complexa si abundenta fiind asigurata de aorta dar si de ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie intr-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alcatuiesc un sistem sinusoidal si iriga CSR si MSR dar care se va colecta intr-o singura vena pentru fiecare glanda adrenala in parte. Vena adrenala dreapta dreneaza direct in vena cava inferioara in timp ce vena adrenala stanga se varsa in vena renala stanga, acest rapel anatomic justifica usurinta cateterizarii venei adrenale stangi.

Histologic Corticosuprarenala unui adult este alcatuita din trei zone distincte atat din punct de vedere histologic cat si functional:

  • Zona glomerulata – ocupa 15% din corticala, produce aldosteron si este organizata sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular.
  • Zona fasciculata -cea mai bine reprezentata parte a corticalei (75%), este bogata in celule clare, cu continut bogat in lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare. Sintetizeaza si secreta cortizol si andorgeni (in cantitati mai reduse).
  • Zona reticulata – este alcatuita din celule mai compacte, acidofile si deci sarace in lipide, care delimiteaza Medulosuprarenala. Produce androgeni si cortizol.

Ultimele doua zone, care secreta cortizol si androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau deficitul acestui hormon influenteaza direct nu numai functia ci si structura acestor zone. Se presupune ca zona fasciculata poate raspunde la stimularea acuta a ACTH prin cresterea productiei de cortizol in timp ce zona reticulata este raspunzatoare de secretia bazala de cortizol. Ca atare, stimularea excesiva, cronica de catre ACTH se poate insoti de pierderea treptata a aspectului “clar” al celulelor din zona fasciculata si hipertrofia zonei reticulate.

Corticosuprarenala deriva din mezodermul primitiv, din partea mediala a santului urogenital. Toate zonele Corticosuprarenalei deriva din aceiasi linie celulara caracterizata prin expresia specifica a unor factori de transcriptie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). In timpul vietii intrauterine exista o a patra zona in regiunea corticala denumita cortex fetal si intreaga glanda suprarenala este mult mai bine reprezentata, raportat la masa corporala, comparativ cu cea adultului. Din saptmana 20 de viata intrauterina, Corticosuprarenala este sub controlul ACTH. Cortexul fetal care secreta predominat DHEA si DHEAS dispare trepatat postnatal.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Hormonii steroidieni produsi in Corticosuprarenala deriva dintr-o structura de tip ciclopentanoperhidrofenantren ce contine trei inele ciclohexanice si un singur inel ciclopentanic. Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit in principal din circulatia perferica sub forma de LDL colesterol (low-density lipoprotein).

Acesta se leaga de receptorii membranari proprii, dupa care va fi internalizat prin endocitoza, vezicolele rezultate fuzioneaza cu lizozomii si colesterolul liber este eliberat prin hidroliza. LDL colesterolul nu este singura sursa de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza in CSR din acetil coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificati recent la nivel adrenal.

Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pana la membrana externa mitocondriala, de unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (sferoidogenic acute regulatory protein) este activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etapa, aflata sub control ACTH, in sinteza hormonilor steroidieni. Enzima denumita SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450scc, care are si activitate de tip desmolaza are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.

Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii in reticolul endoplasmatic neted, unde va fi convertit fie in progesteron fie in 17 alfa-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizeaza prin actiunea concertata a mai multor enzime, raspunzatoare de hidroxilari succesive. Toate aceste enzime apartin grupului citocrom P450. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel mitocondrial.

Sinteza androgenilor din Corticosuprarenala este reprezentata de androstendion si de DHEA, acesta din urma va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinaza in DHEA sulfat. Acestia sunt androgeni slabi si isi exercita efectul predominat dupa transformarea in formele mult mai active: testosteron si dehidrotestosteron (DHT).

Numai in zona glomerulata este posibila sinteza aldosteronului deoarece numai aici se exprima gena CYP11B2, enzima capabila sa transfome corticosteronul in aldosteron. Aceasta zona este insa deficitara in enzima 17 alfa-Hidroxilaza/17,20 liaza si deci incapabila sa sintetizeze cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferita a genelor codificatoare a enzimelor implicate in steroidogeneza este raspunzatoare de stratificarea functionala a Corticosuprarenalei care se coreleaza cu aspectele histologice si anatomice descrise.

Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni

Secretia bazala a cortizolului, in absenta stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 μmol/zi), cea a aldosteronului de 100 μg/zi iar DHEA are rata de secretie zilnica intre 10 si 30 μg. Metabolizarea cortizolului si androgenilor adrenali se face prin hidroxilare si conjugarea cu grupari gluc uronid, respectiv sulfat si are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produsii rezultati sunt eliminati renal, mai sub 1% din cortizolul secretat apare liber in urina. Alterari ale metabolismului cortizolului apar in:

  • Copilarie si varsta inaintata – se descrie o reducere a acestuia;
  • Afectiuni hepatice – se insotesc de reducerea excretiei renale a metabolitilor;
  • Hipotiroidism – se reduce atat excretia cat si metabolizarea cortizolului.

Clearance-ul cortizolului este redus si in sarcina, anorexia nervosa sau infometare. In cazul adrogenilor produsi de Corticosuprarenala exista posibilitatea de degradare in metaboliti inactivi dar ei pot fi convertiti periferic in derivati mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs intradrenal dar si la nivel hepatic sau renal.

Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat in tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formeaza in rinichi si reprezinta 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizeaza la nivel hepatic in tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic si excretat in urina.

Transportul hormonilor Corticosuprarenali

Atat cortizolul cat si androgeni secretati din Corticosuprarenala sunt regasiti in circulatia perifeirca predominant legati de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1μg/dl), 75% se leaga de transcortina denumita CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leaga de albumina. Androgenii corticosuprarenalieni sunt legati in special de albumina. Proteinele plasmatice sunt folosite ca un adevarat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuatiilor mari ale concentratiilor hormonilor liberi, datorita intarzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar reflecta cortizolul liber, reglat de ACTH.

CBG creste in:

  • Forma ereditara;
  • Hiperestrogenism, indiferent de cauza (sarcina, folosirea unor ACO, tumori secretente de estrogeni);
  • Hipertiroidism;
  • Diabet zaharat.

Un nivel de CBG scazut apare in:

  • Deficitul familial, ereditar;
  • Hipotiroidism;
  • Sindrom nefrotic;
  • Insuficienta hepatica.

Ceilalti hormonii steroidieni nu influenteaza capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar glucocorticoizii sintetici, cu exceptia prednisolonului, nu se leaga de CBG. Albumina are o afinitate mai scazuta pentru cortizol desi capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescuta, in schimb leaga glucocorticoizii sintetici – 75% din dexametazona este legata de albumina.

In circulatie aldosteronul circula legat de albumina sau CBG, insa 30-50% din totalul aldosteronului plasmatic este liber, avand un timp de % de 15-20 de minute. DOC, similar cortizolului se leaga in cantitate mare de CBG, mai putin de 5% se regaseste in forma libera.

Reglarea productiei si secretiei de hormoni steroizi

Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate si fasciculate din Corticosuprarenala este ACTH, desi se descrie o actiune similara dar de intensitate mai redusa pentru unele neuropeptide sau neurotransmitatori secretati local. ACTH-ul este la randul sau reglat de hipotalamus si de SNC prin CRH, AVP si neurotransmitatori.

Stimularea ACTH cronica va determina hipertrofia si hiperplazia Corticosuprarenalei iar deficitul de ACTH va inhiba steroidogeneza si se va insoti de atrofia Corticosuprarenalei.

Controlul neuroendocrin implica insa si alte aspecte:

1. Ritmul circadian si secretia episodica de cortizol este rezultatul modificarilor amplitudinii si numarului episoadelor pulsatile ale ACTH si CRH. Cortizolul plasmatic, urmand indeaproape ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse inainte de culcare, seara si continua sa scada in timpul somnului pana la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, incepe sa creasca si atinge un maxim la 6-8 ore de somn dupa care pe parcursul zilei incepe din nou sa scada, cu cateva episoade secretorii de amplitudine mai redusa care se asociaza cu ingestia de alimente si efortul fizic. Exista variatii interindividuale iar bioritmul se poate pierde in conditii de stres fizic (traumatisme, infometare etc), psihic (anxietate, depresie), afectiuni ale SNC sau hipofizare, insuficienta hepatica, renala, sindrom Cushing, alcoolism.

2. Raspunsul la sters al ACTH si cortizolului apare in diferite conditii precum traumatisme, hipoglicemie si este mediat tot prin CRH si SNC. Acest raspuns poate fi abolit prin administrarea unor doze mari de glucocorticoizi inainte de stres-ul propriu zis.

3. Reglarea prin feedback negativ, se refera la efectul de inhibare pe care il are cortizolul sau glucocorticoizii (GC) sintetici atat asupra CRH cat si asupra ACTH. Administrarea continua de GC va determina in final o lipsa de raspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii obisnuiti, datorita supresiei ACTH, CRH si atrofiei zonelor fasciulate si reticulate.

Productia de androgeni adrenali la adulti, se afla tot sub control ACTH, atat DHEA cat si androstendion au o periodicitate circadiana suprapusa celei a ACTH si sunt supresati dupa administrarea de GC. DHEA-S in schimb, datorita ratei de metabolizare mult mai reduse nu prezinta fluctuatii diurne.

Controlul secretiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se realizeaza preponderent de catre angiotensina II si de hiperpotasemie, ambele avand efect direct asupra zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol si de conversie a corticosteronului in aldosteron.

La persoanele normale atat eliberarea reninei cat si a aldosteronului variaza invers cu aportul de sare – hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberarii de aldosteron.

ACTH exercita un efect stimulativ rapid dar de durata scurta asupra aldosteronului, efectul este limitat in primul rand de cresterea secretiei de DOC, dependent de ACTH, retentie hidrica si scaderea consecutiva atat a aldosteronului cat si a reninei.

Daca se administreaza aldosteron unei persoane sanatoase, avind un aport de sare adecvat, initial are loc o retentie de apa si NaCl, cu pierdere de K+, ce va determina o crestere a TA si greutatii. Dupa o crestere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de “scapare”, cu diureza spontana si revenirea volumului plasmatic la normal, datorata interventiei peptidului natriuretic atrial si a unui mecanism renal.

Mecanismul de actiune al glucocorticoizilor si mineralocorticoizilor

Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se gasesc la nivelul nucleului, receptorii glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociati unor proteine hsp (heat shock protein). In celulele tinta, aceste proteine vor fi dislocate in momentul legarii GC de receptorii proprii, dupa difuziune prin membrana celulara.

Complexele receptor-hormon sufera fosforilari subsecvente ce vor facilita transportul lor la nivel nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvente specifice ale domeniilor de legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizati interactioneaza cu elementele de raspuns hormonal pentru GC (GRE), cu structura inalt conservata, continand 15 nucleotide. Impreuna cu alti factori de transcriptie, GRE stimuleaza sau inhiba expresia unor gene deobicei situate in aval de elementele de raspuns hormonal.

Anumite actiuni ale GC, asemanator cu actiunea nongenomica a HT, apar mult mai rapid si nu pot fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin intermediul unor proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc cai de semnalizare intracitoplasmatic precum canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie explicat efectul rapid al GC asupra functiei imune, apoptozei sau inhibarea secretiei de ACTH.

Activitatea de tip mineralocorticoid reflecta atat disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici cat si afinitatea pentru receptori. Aldosteronul si DOC au afinitate similara pentru receptorii de tip mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercita un efect mai important deoarece se gaseste intr-o proportie mai ridicata sub forma libera. Efectul de tip mineralocorticoid al cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avind si afinitate similara pentru receptori, dar actiunea lui este limitata in anumite tesuturi tinta (rinichi, colon etc) ca urmare a degradarii locale de catre 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza in cortizon care nu se poate lega de receptorii mineralocorticoizi.

Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii mineralocorticoizi din celulele epiteliale, in principal renale, urmate de transportul acestor complexe la nivel nuclear si legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a caror expresie va fi astfel crescuta. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza reglata de aldosteron cu efect modificator asupra canalelor apicale de sodiu.

Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni

Hormoni steroidieni isi exercita functia prin intermediul receptorilor proprii, prezenti practic la toate nivelele tisulare. GC sintetici, obtinuti prin modificarea structurii GC naturali, au o rata de metabolizare mai scazuta si o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescuta, in plus efectel e de tip mineralocorticoid sunt reduse.

Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din mentinerea glicemiei plasmatice in conditii de post – actiune antihipoglicemianta – si cresterea glicemiei in perioadele de stres – actiune hiperglicemianta – prin:

  • Cresterea gluconeogenezei hepatice si a sintezei de glicogen hepatic;
  • Inhibarea captarii periferice a glucozei, in special la nivelul tesutului muscular si adipos;
  • Efect catabolic la nivel muscular, prin scaderea sintezei proteice si cresterea eliberarii de aminoacizi;
  • Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol si acizi grasi liberi (la fel ca aminoacizii vor fi folositi ca substrat pentru gluconeogeneza).

GC inhiba in general sinteza de ADN, in majoritatea tesuturilor apare o scadere a sintezei de ARN si proteine si un catabolism proteic crescut. Singura exceptie este la nivel hepatic unde atat sinteza de proteine cat si de ARN este stimulata de GC.

Efectele GC asupra altor tesuturi sau functii

1. Tesut conjunctiv. GC inhiba proliferarea cheratinocitelor si fibroblastelor cu formarea vergeturilor, subtierea pielii, afecarea vindecarii plagilor etc.

2. Tesut osos si metabolism fosfocalcic. GC reduc absortia intestinala a calciului, determina hiperparatiroidism secundar, cresterea excretiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie. Excesul de GC se va insoti de un bilant calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totusi mentinut in limite normale cu pretul cresterii resorbtiei osoase. Osteoliza se insoteste de cresterea markerilor biochimici de turnover osos. La aceasta se adauga efectul detrimental al GC asupra formarii osoase, prin scaderea directa a proliferarii celulare, sintezei proteice, colagenului si hialuronatului. Astfel se explica aparitia osteoporozei, complicatie majora, frecvent descrisa in excesul de GC indiferent de sursa.

3. Cresterea si dezvoltarea. Fiziologic, GC accelereaza dezvoltarea si diferentierea tisulara in unele organe si sisteme fetale (creste productia de surfactant, promoveaza dezvoltarea sistemelor enzimatice hepatice etc). In exces insa, GC inhiba cresterea in copilarie prin efect osos si de inhibare directa a GH si IGF-1.

4. Sistemul imun. GC influenteaza marcat raspunsul imun si inflamator: scad capacitatea de migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhiba enzime cheie in sinteza de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6 sau TNFa; productia de anticorpi sau procesarea antigenelor si determina involutia si atrofia timusului.

5. Sistemul cardiovascular. Sub actiunea GC creste contractilitatea cardiaca si debitul cardiac dar si reactivitarea vasculara la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensina II).

6. Functia renala. Actiunea GC este mediata fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu aparitia consecutiva de retentie sodica, hipokaliemie si hipertensiune) fie prin receptorii glucocorticoizi (cresterea ratei filtrarii glomerulare).

7. SNC. Eucortizolemia mentine un status emotional normal. Excesul de GC determina intr-o prima faza euforie apoi se insoteste de depresie, labilitate emotionala marcata si uneori afectare cognitiva, cresterea apetitului, cu scaderea libidoului si insomnie.

8. Sistem endocrin: GC scad raspunsul gonadotropilor la GnRH, inhiba GH prin efect hipotalamic dar si secretia de insulina. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonala (CBG, TBG etc) si cresc sinteza de epinefrina.

9. Alte efecte. In exces GC determina aparitia ulcerului peptic, cresc presiunea intraoculara, determina formarea de cataracta.

Androgenii CSR au o activitate biologica directa minima, functionand in primul rand ca precursori pentru hormoni androgeni activi: testosteron si DHT. La barbati excesul de androgeni de sursa corticosuprarenaliana nu are efecte clinice, in schimb inainte de debutul pubertatii pot determina dezvoltarea prematura a caracterelor sexuale secundare. La femei secretia excesiva de androgeni din CSR, in sindromul Cushing sau hiperplazia congenitala suprarenaliana determina virilism pilar, acnee.

Clasic, aldosteronul regleaza volumul extracelular si are efect asupra homeostaziei potasiului, determinand la nivel renal retentie de Na+ si excretie de K+.

Pe linga aceste efecte, aldosteronul are si efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale, ce includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului tipul 1 sau a unor gene mediatoare ale inflamatiei. Aceste efecte sunt raspunzatoare de aparitia microangiopatiei, necrozei acute si fibrozei vasculare, renale, cardiace.

Articole Similare:

Ultima actualizare: vineri, 15 martie, 2013, 15:32 Afisari: 47

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *