Prima Pagina » Sanatate A-Z » Gastroenterologie » Factori de Virulenta ai H. Pylori

Factori de Virulenta ai H. Pylori

Numeroasele cercetari din ultimii 20 de ani au pus in evidenta numeroase structuri si produse ale H. pylori implicate in patogenia infectiei, astfel incat a devenit dificila prezentarea lor ca un tot unitar si stabilirea interrelatiilor complexe care se stabilesc intre acestea si organismul uman. Din punct de vedere al procesului infectios specific si al relatiei microorganism-gazda, caracteristicile H. pylori au fost sistematizate dupa cum urmeaza:

Factori care permit colonizarea mucoasei gastrice:

  • aderenta;
  • forma spiralata;
  • mobilitatea;
  • producerea de ureaza;
  • microaerofilia.

Factori care faciliteaza supravietuirea pe perioade lungi de timp:

  • enzime protective (ureaza, catalaza, superoxid-dismutaza);
  • inhibarea secretiei gastrice acide;
  • sistemele de captare a Fe;
  • rezistenta fata de raspunsul imun al organismului gazda.

Factori care altereaza mucoasa gastrica:

  • toxinele (CagA, VacA);
  • NH3 (care la pH acid se transforma in NH4+);
  • lipopolizaharidele bacteriene (LPS);
  • enzime (ureaza, mucinaza, fosfolipazele, proteazele, hemolizina,  alcool-dehidrogenaza, oxidazele etc);
  • stimularea secretiei clorhidropeptice;
  • inductia mediatorilor inflamatiei.

Primele doua categorii de factori permit colonizarea si supravietuirea bacteriei in organismul uman si sunt prezente la toate tulpinile izolate de la oameni, atat in formele „vegetative” tipice (spiralate), cat si in formele atipice, „de rezistenta” (cocoide).

Ultima categorie cuprinde indeosebi factori asociati cu o virulenta crescuta, fiind prezenti mai frecvent la tulpinile izolate de la pacienti cu diferite boli gastrointestinale.

Forma spiralata si flagelii:

Forma spiralata si flagelii sunt caracteristici fundamentale ale genului, rudimente ale cililor fiind prezente chiar si la nivelul formelor atipice, deoarece gena Flb-a este prezenta in genomul tuturor tulpinilor de H. pylori. Impreuna ele determina mobilitatea bacteriei, care ii permite accesul la nivelul stratului profund de mucus imediat dupa infectare, precum si rezistenta fata de peristaltismul intestinal in cursul infectiei cronice.

Ureaza:

Ureaza este principala enzima, specifica genului Helicobacter, care asigura supravietuirea in mediul acid gastric. Ea poate fi identificata in interiorul bacteriei, in mucusul gastric, la nivelul celulelor epiteliale gastrice si chiar in monocitele din infiltratul inflamator. Ureaza este o metaloenzima cu nichel, formata din 2 unitati structurale distincte A si B, produse de 2 gene diferite (ureA si ureB). Sinteza si localizarea initiala este citoplasmatica; ea ajunge la exteriorul bacteriei printr-un mecanism inca necunoscut, deoarece nu s-au pus in evidenta transportori transmembranari ai ureazei. S-a emis ipoteza ca ureaza extrabacteriana provine din resturile bacteriilor distruse, fiind ulterior preluata de cele supravietuitoare.

Mecanismul de actiune al ureazei consta in transformarea ureei din mediu in CO2 si NH3, care consuma H+ din mediu prin transformare in NH4+, scazand astfel aciditatea.

Pe langa rolul indiscutabil pe care ureaza in are in supravietuirea H. pylori, ea reprezinta si unul dintre cei mai importanti factori de virulenta, determinand leziuni ale mucoasei gastroduodenale prin numeroase mecanisme:

  • inhiba direct secretia acida;
  • induce apoptoza celulelor epiteliale gastrice, fie direct (daca interactioneaza cu anumite tipuri de MHCII, fie indirect, prin intermediul producerii de NH4+;
  • stimuleaza producerea de citokine proinflamatorii dintre care cele mai importante sunt IL2, IL6, IL8 si TNFα;
  • a fost propusa pentru rolul de adezina, desi acesta este controversat.

NH4+:

NH4+ produs este utilizat de catre metabolismul H. pylori, fiind in acelasi timp toxic pentru epiteliul mucoasei gastrice. Au fost demonstrate unele din proprietatile sale nocive, precum producerea de leziuni prin generarea de radicali HO, intarzierea refacerii acesteia, inducerea atrofiei sau hiperplaziei.

Cel mai important rol patogenic dovedit al NH4+ este datorat capacitatii de a induce apoptoza celulelor epiteliale gastrice, fie direct – prin activarea caspazelor, fie indirect – prin generarea de NH2Cl, care determina fragmentarea ADN. Mai mult, a fost elaborat un model in vitro de inducere a cancerului, la care NH4+ actioneaza ca promotor. La un pH alcalin, NH4+ se transforma in NH3, extrem de difuzibil, ceea ce extinde aria leziunilor.

Adezinele:

Adezinele sunt prezente la toate tulpinile bacteriene, inclusiv la formele cocoide, asigurand aderarea H. pylori la mucusul si celulele epiteliale gastrice. Pentru rolul de adezina, au fost propuse mai multe structuri; in acest moment aceasta functie este confirmata pentru lectinele din glicocalixul H. pylori, care sunt capabile sa lege nu doar mucusul si celulele epiteliale gastrice, ci si hematiile unor specii animale. Unii autori au emis ipoteza privind rolul de adezina al unui Ag bacterian similar cu un Ag de grup OI (ceea ce ar explica prevalenta mai mare a UD la pacientii cu grupa sangvina OI). Este demonstrat rolul pe care il are un Ag bacterian cu structura similara Ag de grup sanguin de tip Le (Lex sau Ley). A fost certificata prezenta autoanticorpilor impotriva Ley, si se pare ca Ag respectiv are o importanta mare pentru capacitatea H. pylori de a coloniza zonele de metaplazie gastrica din duoden. Tulpinile care colonizeaza bulbul duodenal exprima Ag Ley mult mai frecvent (90%) decat cele care colonizeaza doar antrul (40%).

Atasarea se produce predominant de celulele epiteliale, si doar in mica parte de celulele G. Aderarea are loc la nivelul unor mici prelungiri apicale ale cel tinta (piedestaluri), a caror formare este produsa prin activarea actinei determinata de actiunea cagA. Molecule propuse ca mediatori ai aderarii H. pylori sunt numeroase: N-acetil-neuraminillactaza, gangliozidul GM3, sulfatidele (sulfat-lactozilceramida), fosfatidiletanolamina, Ag Ley. Clar demonstrata este insa doar aderarea H. pylori la GM3 si sulfatide (de 5 ori mai puternica). Distributia sulfatidelor in mucoasa gastrica umana este similara cu a H. pylori, iar legarea pare a fi intermediata de „heat shock proteins”.

Dintre toxinele H. pylori, cea mai mare importanta o au produsele genelor „citotoxicty associated genes A” (cagA) si „vacuolating associated gene A” (vacA). Aceste structuri reprezinta determinantii Ag majori ai bacteriei si sunt prezente la marea majoritate a tulpinilor izolate de la pacienti.

CagA:

CagA cuprinde un grup de proteine bacteriene cu masa moleculara cuprinsa intre 120-140 KDa, a caror sinteza este determinata de regiunea genica cagA (aproximativ 30 gene). Determinantul Ag major este reprezentat de o proteina de 128 kDa. Cercetarile au aratat rolul fundamental pe care cagA il are in patogenitatea unei tulpini.

Dintre cele mai importante functii ale sale se numara:

  • rol in adezivitate, prin activarea actinei in celula tinta, care se reflecta printr-o colonizare intensa, cu o densitate bacteriana crescuta;
  • activarea factorului nuclear de transcriptie NF-kB, cu generarea consecutiva a numeroase citokine, care induc un raspuns imun puternic (desi ineficient in eradicarea bacteriei);
  • generarea unui inhibitor al NOSi („asimetrical dimethyl arginine”, ADMA), care inhiba secretia de bicarbonat la nivel duodenal;
  • transportul toxinelor bacteriene direct in celula tinta, prin generaea unui canal transmembranar;
  • rol major in carcinogeneza, prin stimularea proliferarii concomitent cu inhibarea apoptozei si prin scaderea nivelului de substante anticancerigene la nivelul mucoasei gastrice.

CagA este asociata la nivel gastroduodenal cu cresterea riscului de gastrita atrofica, ulcer peptic, metaplazia gastrica a mucoasei duodenale  si cancer gastric. Numerosi cercetatori au stabilit corelatii pozitive intre prezenta cagA si unele boli extradigestive: cardiopatia ischemica (inclusiv IMA), ateroscleroza, sindrom Raynaud, sindromul mortii subite a sugarului, etc.

VacA:

VacA este o proteina cu o greutate moleculara de 140 KDa care poseda o secventa terminala de 33 aminoacizi, esentiala pentru capacitatea de a secreta toxina la exterior. Astfel, desi gena vacA este prezenta la toate tulpinile, toxina este secretata doar la circa 50% dintre acestea, mai ales in conditiile unei secretii acide crescute. Exista cel putin doua alele ale genei vacA, s si m, cu mai multe variante. Cele mai virulente tulpini au combinatia s1/m1, in timp ce tulpinile s2/m2 nu au activitate toxica. Desi Ac anti vacA au fost asociati si cu cancerul gastric, vacA este considerata a fi specifica tulpinilor ulcerogene. Odata ajunsa in contact cu membrana celulei tinta, toxina vacA este internalizata in endozomi, care cresc rapid in dimensiuni, devenind vacuole. Vacuolizarea este consecinta interferentei cu ATP-azele intracelulare, datorita careia vacA determina perturbarea fluxului de H+ (pe care il stimuleaza) si perturbarea activitatii lizozomilor cel gazda. In interiorul acestora, mediul devine acid, si determina transformarea NH3 difuzat in NH4+. Sub actiunea acestuia, ca si a altor anioni osmotic activi, are loc acumularea apei si cresterea in volum a vacuolei, ceea ce duce la ruperea membranei celulare in circa 2 zile, cu moartea celulei. Mediul acid stimuleaza activitatea toxinei (probabil prin cresterea fluxului de H+), ca si prezenta in mediu a bazelor slabe (NH3, nicotina) capabile sa genereze anioni osmotic activi. Acestia vor fi transportati in interiorul veziculelor prin canal transmembranar, format de catre o subunitate a vacA. Mediul alcalin, adaugarea in mediu a unui antiinflamator nesteroidian (AINS) sau a unui blocant specific al canalelor de Cl- scade activitatea vacuolizanta a vacA.

Pe langa activitatea vacuolizanta, proteina vacA este unul dintre determinantii Ag majori ai H. pylori, contribuind astfel la intretinerea unui raspuns imun puternic, care reprezinta un factor lezional important. Unii autori considera ca vacA este implicata si in inducerea apoptozei in celulele epiteliale gastrice.

Articole Similare:

Ultima actualizare: vineri, 9 noiembrie, 2012, 17:04

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *