Prima Pagina » Sanatate A-Z » Endocrinologie » Hiperplazia Congenitala Adrenala (CAH – Congenital Adrenal Hyperplasia)

Hiperplazia Congenitala Adrenala (CAH – Congenital Adrenal Hyperplasia)

Cunoscute si sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezinta de fapt un grup de afectiuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutatii inactivatoare ale genelor ce codifica enzime implicate in steroidogeneza. Scaderea sintezei de cortizol si/sau mineralocorticoizi va determina prin feedback negativ cresterea marcata a ACTH si hiperplazia CSR.

Simptome

Spectrul manifestarilor clinice depinde de enzima deficitara care este responsabila, pe de o parte, de blocajul in sinteza unor corticosteroizi, pe de alta parte, de excesul acelora spre care este deviata sinteza hormonilor steroidieni de secretia mult crescuta de ACTH. Exista forme clasice in care deficitul enzimatic este complet sau foarte sever si forme non clasice, de obicei cu debut tardiv si severitate mai redusa.

Cea mai frecventa (determina 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o prevalenta de 1:15 000, urmata apoi de deficitul de 11p-hidroxilaza, 1:100 000 de noi nascuti.

Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte in functie de gradul deficitului enzimatic:

  • Forma virilizanta asociata cu pierdere de sare. Este forma cea mai severa determinata de un deficit enzimatic marcat. Clinic se manifesta dupa cea de-a cincea zi de la nastere, cu pierderi electrolitice si de fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoza, deshidratare si colaps vascular in final. La aceasta se adauga ambiguitatea organelor genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate sa se manifeste, de exemplu cu persistenta sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin si uretra), labioscrot si hipertrofie clitoridiana. Virilizarea de intensitate variabila a OGE feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen care tinde sa fie inlocuit cu cel de 46,XX DSD (disorders of sex development). La baieti poate aparea macrogenitosomie la nastere.
  • Forma simpla virilizanta, prezenta la nastere – semana cu prima insa datorita unei activitati enzimatice suficiente nu se asociaza cu sindromul pierderii de sare. Atat la sexul feminin cit si la cel masculin, in ambele forme, daca tratamentul nu se instituie la timp se poate declansa pubertate precoce, la baieti de tip izosexual (aparitia pilozitatii, dezvoltarea musculaturii, crestere staturala dar inchiderea prematura a cartilajelor) si de tip heterosexual la fete (accentuarea virilizarii, acnee dar fara aparita tesutului mamar sau a menstrelor). Talia finala este compromisa la ambele sexe in aceste cazuri.
  • Forma virilizanta, cu debut tardiv apare la adult sau in adolescenta, cu virilizare (dezvoltare musculara, ingrosarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree secundara, infertilitate. Se estimeaza ca este raspunzatoare de aproximativ 5-8% din cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.

Alte manifestari clinice in CAH sunt:

  • Hipertensiunea arteriala, cu manifestare din copilarie, apare in deficitele de 11 p-hidroxilaza (asociat virilizarii), dar in general dupa varsta de 6 ani si 17a-hidroxilaza, (fara virilizare dar cu amenoree primara si absenta caracterelor sexuale secundare la ambele sexe, defectul fiind prezent si la nivel gonadal).
  • Virilizare incompleta sau absenta virilizarii la sexul masculin, cu OGE ambigue si cariotip 46,XY, a fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde sa fie inlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare in deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidica a suprarenalei, la nivel celular acumulare masiva de colesterol; intreaga steroidogeneza din CSR si gonade este compromisa, cu prognostic sever), dar si in cel al enzimei 3p- hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil sa masculinizeze complet fatul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o usoara virilizare) sau in deficitul de 17a-hidroxilaza.

Diagnostic

Explorari de laborator si paraclinice:

In CAH se constata cresterea steroizilor din “amonte” de enzima deficitara si scaderea pina la a fi nedetectabili a steroizilor din “aval” de blocajul enzimatic. Specificitatea dozarilor plasmatice creste prin raportarea concentratiilor steroizilor din amonte fata de cei din aval, in unele cazuri fiind necesara si utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu DXM.

In CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este suficienta, forma clasica cu pierdere de sare se insoteste de valori crescute ale acestora – uneori peste 3500 μg/dL (105 nmol/L), valori peste 200 μg/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv. In aceste forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 Mg [la 60 de minute, 17-OH progesteronul > 1000 ng/dL (> 30 nmol/L)]. Investigatiile paraclinice vor fi completate de ecografia abdominala (evidentiaza hipertrofia CSR) si de identificarea mutatiilor in gena CYP21A2 (genotipizare), fiind una din anomaliile genetice cu o corelatie inalta genotip-fenotip. Valori crescute au si DHEA, DHEA-S, testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari.

In unele tari este disponibil testul screening al nou nascutilor pentru aceasta afectiune prin dozarea 17-OH progesteronului dintr-o picatura uscata de singe. Testarea prenatala este de asemenea folosita in cazul identificarii unui cuplu de purtatori (heterozigoti) pentru gena mutanta.

Pacientii cu sindromul pierderii de sare au nivele scazute ale aldosteronului, 11 – deoxicorticosteronului si valori crescute ale activitatii reninei plasmatice.

Diagnosticul diferential

Sindromul pierderii de sare trebuie diferentiat de alte cauze de ICSR (secundara, tertiara, primara).

Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului si diagnosticul diferential in functie de acesta cu celelalte tipuri de afectiuni ale dezvoltarii si diferentierii sexuale. O clasificare recenta a acestora (European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii cuprinde urmatoarele entitati:

46,XX DSD (disorder of sex development)

Tulburari ale dezvoltarii ovariene:

  • Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevarat;
  • DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocatia genei SRY;
  • Disgenezie gonadala 46,XX.

Sindroame determinate de excesul de androgeni:

  • CAH – deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid dehidrogenaza
  • Deficitul de P-450 aromataza, denumita si estrogen sintetaza
  • Exces de androgeni de sursa materna: aport exogen, tumori secretante: ovariene, luteom.

46,XY DSD

Tulburari ale dezvoltarii testiculare:

  • Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer);
  • Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutatii WT1, SOX9, SF-1);
  • Sindroamele de regresie testiculara.

Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor:

  • Defecte ale biosintezei androgenilor – defictul de 17-hidroxisteroid dehidrogenaza, 5-alfa reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza, 17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;
  • Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenta totala sau partiala la actiunea androgenilor;
  • Defecte ale receptorului pentru LH;
  • Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian si respectiv receptorul sau).

DSD ce afecteaza cromozomii sexuali:

  • Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice;
  • Sindromul Klinefelter si sindromul 47,XYY
  • Disgenezie gonadala mixta: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.

Virilsmul pilar si hirsutismul dezvoltate la femeia adulta (din deficitul de 21 hidroxilaza cu debut tardiv) trebuie diferentiate de alte cauze:

  • Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecventa cauza);
  • Idiopatic;
  • Ingestie de preparate cu efect andorgen;
  • Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.

Evolutie, complicatii si prognostic

In lipsa tratamentului prognosticul in special in formele cu pierdere de sare si ICSR este prost, decesul producandu-se in primele saptamani postnatal, sau in cazul in care nu sunt suplimentate corespunzator dozele de glucocorticoizi in conditii de stres acut, traumatisme, interventii chirurgicale. Prognosticul depinde de complianta la tratament, avind in vedere ca acesta necesita administrare zilnica. Una dintre complicatiile cele mai frecvente este supradozarea care va determina efectele secundare de tip hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza, crestere in greutate etc.

Barbatii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilaza pot avea resturi testiculare, afectarea speramtogenezei si infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii si capacitate reproductiva scazuta. Expunerea prenatala la doze mari de androgeni va influenta comportamentul acestor fete inca din copilarie (vor avea preocupari tipic masculine) iar la adolescente si femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele neafectate.

Tratament

Obiectivul tratamentului il constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia ACTH, concomitent cu substitutia adecvata a glucocorticoizilor si daca sunt deficitari si a mineralocorticoizilor.

Tratamentul CAH prin deficit de 21 hidroxilaza presupune mai multe etape:

  • Prenatal – desi controversat este disponibil in centre specializate, sub supraveghere medicala si dupa informare adecvata a riscurilor si beneficiilor. Este indicat in situatia in care ambii parinti sunt heterozigoti si trebuie inceput foarte precoce, deoarece virilizarea OGE la sexul feminin poate incepe inca de la 4 saptamani. Genotipizarea dupa biopsie corionica nu este disponibila decit in jurul varstei gestationale de 8-10 saptamani, de aceea tratamentul se incepe fara a sti daca fatul va fi afectat. Se administreaza DXM la mama, (20 micrograme/kgcorp/zi), pe toata perioada sarcinii, numai daca diagnosticul molecular va confirma CAH la fatul de sex feminin.
  • Neonatal si in perioada copilariei- in cazul aparitiei crizei adrenale, tratamentul este descris la ICSR acuta. La copii se foloseste, pentru substitutie, Hidrocortizon in doze de 20-25 mg/m2 cu cresterea corespunzatoare a dozelor in conditii de stres, traumatisme etc. In formele de pierdere de sare se administreaza si Fludrocortizon in doze ajustate in functie de ionograma (0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente de clorura de sodiu 1-3 g, adaugate in alimentatie. Monitorizarea se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, androstendionului, si ARP dar si prin urmarirea velocitatii cresterii si a ratei de maturizare scheletica la intervale de 4 -12 luni.
  • O schema terapeutica noua se afla in curs de evaluare: o combinatie de flutamid (un antiandrogen), testolactona (inhiba aromatizarea androgenilor in estrogeni – acestia fiind responsabili de stimularea inchiderii premature a cartilajelor de crestere), hidrocortizon si fludrocortizon in doze mult mai reduse.
  • Interventia chirurgicala pentru corectia ambiguitatii OGE – este controversata atat dpdv al momentului oportun cat si al procedurii in sine. Se efectueaza vaginoplastie si clitoroplastie numai la fetite cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.
  • La adulti se prefera administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi in doza unica, seara inainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17- hidroxiprogesteronului, DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului si 17-cetosteroizilor. Pentru cei cu deficit minerolcorticoid concomitent se continua tratamentul cu Fludrocortizon iar dozarea ARP, monitorizarea TA si a ionogramei se face periodic.
  • Formele cu debut tardiv, avind la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de ovare polichistice, beneficiaza de tratament cu anticonceptionale orale pentru bradimenoree si cu antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare si hirsutism. Tratamentul cu glucorticoizi administrati seara se indica la femei numai in caz de cicluri menstruale anovulatorii, atunci cand se doreste o sarcina iar la barbati in caz de tulburari de spermatogeneza si infertilitate.

Articole Similare:

Ultima actualizare: miercuri, 20 martie, 2013, 14:28 Afisari: 67

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *