Prima Pagina » Stiri » Noutati terapeutice in sindromul de intestin iritabil

Noutati terapeutice in sindromul de intestin iritabil

Noutati intestin iritabilSindromul de intestin iritabil este o afectiune complexa care este asociata cu motilitate gastrointestinala alterata, secretii digestive alterate si disconfort abdominal. Criteriile de diagnostic Roma pentru sindromul de intestin iritabil sunt larg utilizate in cercetare si in practica medicala. In prezentul articol am incercat sa descriem farmacodinamia serotoninei si subtipurile de receptori serotoninergici precum si rolul lor in reglarea sistemului nervos enteric si in comunicarea dintre acesta si sistemul nervos central.

In partea a doua a articolului au fost trecute in revista principalele medicamente care actioneaza in domeniul serotoninergic si care sunt folosite cu succes in tratamentul sindromului de intestin iritabil, oprindu-ne atentia in special asupra alosetronului, tegaserodului si antidepresivelor.

Sindromul de intestin iritabil – definitie si clasificare:

Sindromul de intestin iritabil (SII) reprezinta o asociere de simptome gastro-intestinale, cronice sau recurente, neexplicate prin anomalii intestinale structurale sau biochimice, manifestat prin: durere, tulburari de tranzit intestinal si/sau simptome de balonare sau distensie abdominala.

S-a incercat de-a lungul timpului introducerea unor criterii cat mai fidele de definire a sindromului de intestin iritabil. Prima incercare a fost facuta de Manning.

Modificarea si imbogatirea criteriilor lui Manning a dus la aparitia asa-numitelor “Criterii Roma”, mai intai criteriile Roma I, iar mai nou criteriile Roma II, care actualmente sunt larg acceptate de catre specialistii gastroenterologi.

Criteriile Roma II includ in categoria semnelor si simptomelor din SII urmatoarele aspecte : in ultimele 12 luni, pacientul sa fi avut timp de 12 saptamani (nu neaparat consecutive) dureri abdominale sau disconfort abdominal, asociate cu 2 din urmatoarele 3 caracteristici: 1) ameliorare odata cu defecatia; 2) modificari in consistenta scaunului; 3) modificari in frecventa scaunului. Criteriile presupun absenta unor anomalii structurale sau functionale care sa explice simptomele.

Criteriile Roma I sunt similare celor indicate mai sus, dar in plus stabilesc ca:

Trebuie sa fie prezente 2 din urmatoarele caracteristici pe o perioada mai mare de 25% din timp: 1) scaune de forma anormala; 2) eliminare de mucus; 3) balonare si distensie; 4) eliminare anormala a scaunului (senzatie de eliminare incompleta a scaunului, efort la defecatie sau senzatie de urgenta in eliminarea scaunului); 5) frecventa anormala a scaunului(>3 scaune/zi.

Cea mai folosita clasificare a SII este bazata pe alterarea tranzitului, SII fiind des subimpartit in SII cu predominanta constipatiei, SII cu predominanta diareei si forme alternante. Aproximativ o treime din pacienti se incadreaza in subtipul cu predominenta constipatiei si inca o treime in subtipul cu predominenta diareei. Restul au scaun normal sau modificat (alternanta a constipatiei cu diareea), fara senzatia de defecatie de urgenta, dar cu acuze de dureri abdominale si disconfort.

In ultimii 50 de ani au fost propuse diferite mecanisme fiziopatologice pentru a explica SII. Acestea variaza de la tulburari psihice la anomalii in motilitatea gastrointestinala sau hipersensibilitate viscerala. Date stiintifice recente sugereaza existenta in cadrul SII a unei disfunctii in interactiunea dintre creier si intestin, care duce la alterari in motilitatea gastrointestinala, in procesele de secretie ale tubului digestiv si in producerea senzatiilor dureroase.

Reglarea proceselor mai sus amintite este atribuita sistemului nervos autonom, care cuprinde sistemul nervos simpatic, sistemul nervos parasimpatic si sistemul nervos enteric.

Functionarea sistemului nervos enteric – rolul serotoninei:

Pentru ca sistemul nervos enteric sa poata controla independent peristaltica, secretiile si reflexele vasculare, este necesar ca acesta sa monitorizeze ceea ce se petrece in lumenul intestinal. Sistemul nervos enteric este capabil sa indeplineasca aceste roluri, deoarece are in alcatuire neuroni intrinseci aferenti primari. Acesti neuroni sunt functional legati prin intermediul neuromediatorilor de neuronii radacinii dorsale a nervilor spinali si de ganglionii nervilor craniali.

Neuronii intrinseci aferenti primari au fost gasiti atat in plexul submucos, cat si in plexul mienteric. In ambele cazuri, tinta proiectiilor acestora sunt interneuroni responsabili de reglarea reflexelor secretorii si de peristaltism. Neuronii intrinseci aferenti primari, interneuronii si neuronii motori efectori finali constituie microcircuite la nivelul sistemului nervos enteric. Aceste microcircuite contin diferite tipuri de neuroni in functie de neurotransmitatorii produsi, iar organizarea acestor microcircuite este complexa. Fiecare clasa de neurotransmitatori identificata la nivelul sistemului nervos central a fost regasita si la nivelul sistemului nervos enteric.

Neuronii intrinseci aferenti primari trebuie sa monitorizeze conditiile intraluminale prin intermediul epiteliului mucoasei. Acestia in mod evident indeplinesc acest rol folosind sistemul celulelor enteroendocrine ale mucoasei. Printre cele mai cunoscute celule ale acestui sistem sunt celulele enterocromafine care contin serotonina (5-hidoxitriptamina sau 5-HT). Aceste celule contin aproape 95% din serotonina din organism. Celulele enterocromafine elibereaza 5-HT ca raspuns la cresterea presiunii intraluminale sau la stimuli chimici, iar aceasta 5-HT joaca un rol important in initierea reflexelor secretorii si de peristaltica.

S-a descoperit ca neuronii enterici exprima receptori pentru 5-HT de tipul 5-HT1A, 5-HT1P, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT3, 5-HT4, din care doar 5-HT1P, 5-HT3 si 5-HT4 exercita actiuni excitatorii.

Receptorii de tip 5-HT1A sunt cuplati cu proteine G, avand ca efecte inhibarea activitatii adenilatciclazei si deschiderea unor canale de K+. La nivel gastrointestinal, in plexul mienteric, au fost identificati receptori 5-HT1A cu rol de a modula in sens inhibitor potentialele postsinaptice excitatorii.

Receptorii de tip 5-HT1P nu au fost identificati la nivelul sistemului nervos central ci doar la nivel intestinal. Acesti receptori initiaza o depolarizare de lunga durata in neuronii enterici, asociata cu o crestere a rezistivitatii membranare.

Receptorii de tip 5-HT2A sunt cuplati cu proteina Gq, care stimuleaza fosfolipaza C cu producerea de inozitol trifosfat (determina cresterea concentratiei Ca2+ in citozol) si de diacilglicerol (activeaza proteikinaza C). Acesti receptori mediaza raspunsul contractil in diferite preparate de muschi neted, inclusiv muschi neted ileal.

Receptorii de tip 5-HT2B cuplati tot cu proteine de tip Gq, au fost descrisi initial la nivelul regiunii fundice a stomacului, activarea lor determinand contractia fibrelor musculare netede de la acest nivel. Au fost identificati ulterior si la nivelul intestinului subtire.

Receptorii de tip 5-HT3 sunt receptori de tip canal ionic. Activarea acestora produce o depolarizare neuronala rapida, printr-un influx tranzitor, consecutiv deschiderii de canale cationice neselective. Acesti receptori pot fi desensibilizati si resensibilizati foarte rapid. Atat receptorii 5-HT3 de la nivelul tubului digestiv, cat si cei de la nivel central (localizati in area postrema si nucleul tractului solitar) sunt implicati in producerea vomei, mai ales cea produsa de chimioterapicele anticanceroase.

Receptorii de tip 5-HT4 sunt receptori cuplati cu proteine Gs, stimuland adenilatciclaza. Favorizeaza contractia fibrelor musculare netede intestinale cu cresterea peristaltismului si stimuleaza secretiile intestinale.

Eliberarea 5-HT stimuleaza terminatiile mucoase ale neuronilor intrinseci aferenti primari din plexul submucos prin receptori de tip 5-HT1P si neuronii extrinseci aferenti primari prin receptori de tip 5-HT3. Neuronii intrinseci aferenti primari din submucoasa sunt neuroni colinergici, care contin de asemenea si CGRP (calcitonin gene-related peptid). Acetilcolina este responsabila de potentialele excitatorii rapide in neuronii secunzi ai circuitelor enterice in timp ce CGRP este responsabila de potentialele excitatorii lente in aceiasi neuroni. Neuronii intrinseci aferenti primari din plexul submucos activeaza circuitele enterice responsabile de reflexele peristaltice si secretorii. Stimularea receptorilor de tip 5-HT4 potenteaza secretia de acetilcolina si CGRP, favorizand activitatea reflexa. Insa activitatea reflexa persista chiar daca receptorii 5-HT4 sunt blocati.

Neuronii intrinseci aferenti primari din plexul mienteric sunt stimulati de catre 5-HT din mucoasa prin intermediul receptorilor de tip 5-HT3. Inabilitatea antagonistilor 5-HT3 de a preveni initierea reflexelor peristaltice si secretorii sugereaza ca neuronii intrinseci aferenti primari din plexul mienteric nu sunt responsabili de peristaltica si de reflexele secretorii.

In concluzie, nici antagonistii 5-HT3 si nici antagonistii 5-HT4 nu sunt capabili sa aboleasca reflexele peristaltice si secretorii, desi ambele tipuri de antagonisti pot sa altereze motilitatea intestinala. Aceste observatii sugereaza ca nici reflexele peristaltice nici cele secretorii nu sunt initiate de catre receptorii 5-HT3 sau 5-HT4.

Daca receptorii 5-HT3 nu sunt implicati in initierea reflexelor peristaltice si secretorii, atunci se pune intrebarea ce fac acesti receptori. Receptorii 5-HT3 activeaza neuronii intrinseci aferenti primari din plexul mienteric jucand un rol in initierea altor tipuri de reflexe intestinale. In plus, receptori de tip 5-HT3 postsinaptici sunt prezenti la nivelul a numerosi neuroni din ambele plexuri, inclusiv neuroni motorii care inerveaza muschi netezi. Curentii ionici rapizi care rezulta din deschiderea canalelor ionice din componenta receptorilor 5-HT3 sunt responsabili de un subset de potentiale excitatorii rapide in sistemul nervos enteric, de mica importanta, deoarece antagonistii receptorilor 5-HT3 nu abolesc reflexele propulsive. Insa antagonistii receptorilor 5-HT3, precum alosetronul, pot produce constipatie prin interferarea transmiterii sinaptice rapide intr-o mica proportie de sinapse in care mediator este 5-HT (si nu acetilcolina ca la marea majoritatate a neuronilor enterici).

Cea mai importanta functie a receptorilor 5-HT3 este de a activa neuronii senzitivi extrinseci ai intestinului. Eliberarea de 5-HT de catre celulele enterocromafine activeaza aceste fibre nervoase, provocand greata (in special cea asociata cu chimioterapia anticanceroasa) si probabil si durerea si senzatia de balonare asociata SII.

Astfel, se explica beneficiul antagonistilor 5-HT3 de tipul ondansetron, granisetron in tratamentul gretii asociate chimioterapiei anticanceroase, fara ca aceste medicamente sa influenteze major motilitatea intestinala.

5-HT eliberata de catre celulele enterocromafine trebuie sa fie rapid inactivata.

5-HT care ar difuza in sange este potential letala, iar daca ramane in contact indelungat cu receptorii apare procesul de desensibilizare a acestora. Toate enzimele care catabolizeaza 5-HT sunt intracelulare. La pH-ul fiziologic, 5-HT este incarcata cu sarcini electrice, deci este o molecula polara care nu va traversa dublul strat lipidic din componenta membranelor celulare decat in prezenta unui transportor specific.

Atat in intestin, cat si in creier, neuronii preiau 5-HT extracelulara prin intermediul transportorului specific denumit SERT (serotonin reuptake transporter). SERT este tinta unor medicamente, precum antidepresivele triciclice, cocaina si inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei. Mucoasa nu contine neuroni serotoninergici, dar exista SERT la nivelul enterocitelor, participand la inactivarea 5-HT eliberata de celulele enterocromafine.

Inhibarea SERT va face ca mai multi neuroni intrinseci aferenti primari decat in mod normal sa raspunda la aplicarea unui stimul intraluminal, ceea ce va duce la amplificarea reflexelor peristaltice.

Daca inhibarea SERT se face pentru o perioada mai lunga de timp, va aparea procesul de desensibilizare a receptorilor cu scaderea reflexelor peristaltice. Acest fenomen a fost pus in evidenta foarte clar la soarecii transgenici, carora le lipseste SERT. La acestia, motilitatea colorectala este mai rapida decat normal, ceea ce duce la scaderea absorbtiei apei la nivel colonic si la producerea unor fecale cu continut crescut de apa. Insa, periodic, motilitatea colorectala scade si soarecii devin constipati. Soarecii knock-out pentru SERT se dovedesc un model util in studiul subsetului de pacienti cu SII care au alternanta a constipatiei cu diareea.

In afara de SERT, 5-HT poate fi preluata de transportorul dopaminei si de transportorii cationilor organici, dar afinitatea acestori transportori pentru 5-HT este de trei ori mai mica decat a SERT, ceea ce explica compensarea doar partiala a lipsei SERT sau a inhibitiei acesteia. Astfel, animalele knock-out pentru SERT si pacientii care consuma inhibitori ai recaptarii 5-HT au simptome asemanatoare SII. De asemenea, greata o “reactie adversa” a inhibitorilor recaptarii 5-HT, se dovedeste a fi efect direct al 5-HT, aflata in exces, pe receptorii de tip 5-HT3 de la nivelul nervilor extrinseci senzitivi. Acesti receptori se desensibilizeaza foarte rapid, astfel ca greata dispare de obicei la pacientii in tratament cronic cu inhibitori ai recaptarii 5-HT.

Antagonisti 5-HT3

Printre cele mai importante efecte ale activarii receptorilor 5-HT3 se numara activarea neuronilor extrinseci senzitivi, care transmit semnalele nervoase responsabile de greata si voma si posibil si alte senzatii, precum cea de balonare. Antagonistii receptorilor 5-HT3 pot reduce aceste simptome.

Alosetronul, impreuna cu ondansetronul, granisetronul, tropisetronul, ramosetronul, zatosetronul, bernesetronul, cilasetronul, dolasetronul, itasetronul, lerisetronul, palonosetronul si azasetronul sunt principalele medicamente antagoniste ale receptorilor 5-HT3. In timp ce ondansetronul, granisetronul, tropisetronul ramosetronul, zatosetronul dolasetronul, itasetronul, lerisetronul, palonosetronul si azasetronul se utilizeaza in tratamentul vomei produsa medicamentos in urma administrarii de citostatice, pentru alosetron si cilasetron sunt cunoscute si alte utilizari clinice decat cea de antiemetic.

Alosetronul este cunoscut a fi de 10 ori mai potent decat ondansetronul si este aprobat in SUA pentru tratamentul SII cu diaree severa la femei.

Ca mecanism de actiune, alosetronul incetineste tranzitul colonic, in special al colonului stang (7) si scade secretia de apa si clor avand astfel efect constipant. Efectul lui asupra hipersensibilitatii viscerale ar putea fi explicat prin mecanism periferic (cresterea compliantei colonice) (8) sau chiar central. Masurand fluxul cerebral cu ajutorul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET), s-a demonstrat ca pacientii cu SII care iau alosetron (1-4 mg p.o. de 2 ori pe zi) au o scadere semnificativa a fluxului sanguin in cortexul limbic, amigdala, corpul striat ventral si in puntea dorsala, scadere care a fost corelata semnificativ cu reducerea simptomelor SII (durerea abdominala). Aceste arii corticale sunt implicate in modularea raspunsurilor emotionale, perceptuale si neuroendocrine la agenti stresori fizici si psihici.

In ceea ce priveste farmacocinetica, dupa o doza de 2 mg de 2 ori pe zi, alosetronul are o biodisponibilitate de 60%. Timpul sau de injumatatire este de 1,5 ore, iar timpul de injumatatire al efectului biologic este de 6-10 ore. In asociere cu alimentele, absorbtia scade la 25 %. Este metabolizat hepatic sub influenta enzimelor citocromului P450 (3A4, 1A2 si 2C9). Aproximativ 75% din medicament este eliminat renal (sub forma de metaboliti inactivi), restul fiind excretat prin scaun. Un procent mic (7%) este excretat nemodificat. Trebuie evitat la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala severe.

Literatura de specialitate citeaza un studiu clinic, care a fost intreprins pentru stabilirea dozei eficace si care a aratat ca 1 mg de 2 ori pe zi este doza cu cele mai mari beneficii, acestea fiind prezente doar la femei. In studiile clinice ulterioare, efectuate randomizat, dublu-orb, comparativ cu placebo, alosetronul (1 mg de doua ori pe zi) s-a dovedit benefic pentru femeile cu SII, care nu au constipatie. Constipatia a fost o reactie adversa la 25-30% din subiecti, explicand, in parte, procentul de 10% al celor care au intrerupt tratamentul.

Alosetronul s-a dovedit superior mebeverinei, un medicament antispastic, pentru abolirea durerii asociate cu SII, dar constipatia a fost si de aceasta data mai frecventa la lotul tratat cu alosetron (rezultate obtinute intr-un studiu european multicentric recent).

O alta reactie adversa inregistrata dupa administrarea alosetronului a fost colita ischemica, diagnosticata la 1 din 700 de pacienti care luau acest medicament. Consecutiv, medicamentul a fost retras de pe piata de catre producator dar ulterior FDA (Food and Drug Administration) a autorizat reintroducerea alosetronului in iunie 2002 sub reguli mai stricte de prescriptie.

Cilasetronul este un alt antagonist 5-HT3, similar alosetronului. In literatura de specialitate, sunt citate doua studii de faza 2 randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo atat la barbati cat si la femei cu SII, care nu asociau constipatie. Cilasetronul in doza de 1-16 mg administrat de 3 ori pe zi s-a dovedit a fi eficace la toti subiectii luati in studiu. Medicamentul scade frecventa si consistenta scaunelor si diminua, de asemenea, durerea abdominala. Cea mai frecventa reactie adversa ramane si de aceasta data constipatia, dar medicamentul este mult mai bine tolerat decat alosetronul. Studiile clinice de faza 3 care vizeaza siguranta si eficacitatea tratamentului sunt pe cale de a fi finalizate.

Agonisti 5-HT4

Prototipul de agonist al receptorilor 5-HT4 care este disponibil pentru cei cu SII si constipatie este tegaserodul. Este un amino-guanidin indol derivat al 5-HT si este un agonist partial al receptorilor 5-HT4.

Ca mecanism de actiune, tegaserodul creste amploarea reflexului peristaltic si accelereaza intreg tranzitul oro-cecal. O alta actiune a tegaserodului este de a creste secretia de clor la nivel intestinal, crescand astfel cantitatea de fluid intraluminala si imbunatatind consistenta scaunului. Probabil ca tegaserodul reduce si hipersensibilitatea viscerala.

Farmacocinetic, dupa administrarea orala se ajunge la varful concentratiei plasmatice in 1-1,3 ore, iar timpul de injumatatire este 11±5 ore. Ingestia impreuna cu alimentele ii scade absorbtia in mod semnificativ, de aceea se recomanda administrarea cu 30 de minute inainte de masa. Administrand astfel medicamentul, efectul acestuia creste prin sumarea cu reflexul peristaltic indus de alimente. La nivelul stomacului, tegaserodul sufera un proces de hidroliza. Dupa absorbtie, metabolizarea se face la nivel hepatic, unde sufera procese de oxidare si glucuronoconjugare cu producerea de metaboliti inactivi.

In studiile clinice, efectuate randomizat, dublu-orb, comparativ cu placebo, tegaserodul (6 mg de 2 ori pe zi), administrat o perioada de 3 luni, a fost asociat cu o scadere a constipatiei si a durerii asociate SII, fata de lotul tratat cu placebo. Studiile efectuate sugereaza ca aceste beneficii apar la femei nu si la barbati (desi studiile efectuate nu au un numar suficient de subiecti pentru a detecta din punct de vedere statistic diferentele pe baza de sex).

Tegaserodul a fost aprobat de catre FDA pentru tratamente de maximum 12 saptamani la femeile cu SII cu predominanta constipatiei. Reactiile adverse la tegaserod sunt in general usoare, predominanta fiind diareea, in general de scurta durata (la 10% din pacienti). Din motive necunoscute, colecistectomia a fost practicata mai frecvent la pacientii care au primit tegaserod, comparativ cu cei care au primit placebo.

Datorita beneficiilor moderate, comparativ cu placebo, se recomanda ca tegaserodul sa fie administrat doar la femei cu SII cu predominanta constipatiei care nu au raspuns la administrarea de fibre sau laxative si agenti antispastici.

Prucalopridul, un alt agonist 5-HT4, are un viitor incert. Este un agonist complet al receptorilor 5-HT4 care s-a dovedit eficace in ameliorarea simptomelor si acelerarea tranzitului intestinal la pacientii cu constipatie cronica. Totusi, dezvoltarea acestuia ca medicament a fost oprita, fiind suspectat de reactii adverse cardiace si potential carcinogen.

Antagonisti 5-HT3 si agonisti 5-HT4

Renzapridul, medicament cu activitate pe ambii receptorii mai sus mentionati, a intrat in faza 3 de studiu clinic la mijlocul anului 2004. Este un derivat benzamidic, agonist complet al receptorilor 5-HT4, care blocheaza si 5-HT3; se arata a fi foarte promitator in tratamentul SII. Studii de faza 2, randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo, efectuate pentru stabilirea dozei (1,2 si 4 mg/zi) au demonstat o eficienta si o siguranta acceptabile. Renzapridul administrat zilnic imbunatateste motilitatea intestinala la doze de 2 si 4 mg. Cele mai importante reactii adverse raportate au fost diareea si cefaleea.

Antidepresivele

Antidepresivele au fost si sunt in continuare evaluate pentru indicatia in SII. Cele mai multe studii s-au concentrat asupra inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) si asupra antidepresivelor triciclice. Utilizarea acestor medicamente in SII se bazeaza pe 2 observatii. In primul rand, antidepresivele sunt presupuse utile pentru aceasta indicatie tinand cont de observatia ca multi pacienti au asociate la SII simptome precum depresia, anxietatea, somatizarea. Prezenta simptomelor psihice este mai frecventa la pacientii cu SII mai sever. In al doilea rand, se presupune ca aceste medicamente au un efect modulator asupra durerii prin actiune la nivel central sau local la nivelul intestinului.

Intr-un studiu, efectuat timp de 2 luni cu desipramina, durerea abdominala a scazut la 86% din pacienti, comparativ cu 58% la lotul tratat cu placebo. Alt studiu cu desipramina arata imbunatatiri ale starii pacientilor, in ceea ce priveste frecventa scaunului, durerea abdominala si starea depresiva. Au fost facute studii la bolnavii cu SII folosind paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina si buspirona. Aceste studii raporteaza o imbunatatire simptomatica in special la pacientii cu SII cu predominanta durerii abdominale si balonarii.

Concluzii noutati terapeutice in sindromul de intestin iritabil:

In tratamentul SII cu predominanta diareei, se poate folosi alosetronul, care aduce beneficii superioare mebeverinei la femei, cu retinerea ca ar putea induce intr-un numar redus de cazuri colita ischemica. Nu acelasi lucru se poate spune despre cilasetron, a carui siguranta si eficacitate sunt net superioare alosetronului in tratamentul SII atat la barbati, cat si la femei, introducerea acestuia in terapeutica reprezentand un pas inainte in tratamentul SII cu predominanta diareei.

La femeile cu SII si constipatie un tratament avantajos ar putea fi tegaserodul si renzapridul, in timp ce la cei cu SII cu predominanta durerii abdominale si balonarii s-ar putea incerca tratamentul fie cu alosetron, fie cu antidepresive, acestea din urma fiind cu atat mai avantajoase cu cat pacientii asociaza simptome depresive.

Data fiind vastitatea tipurilor de receptori serotoninergici, in articolul de fata, am incercat sa aratam ca este posibila utilizarea selectiva a agonistilor sau antagonistilor serotoninergici, fiind deschise astfel noi perspective terapeutice in afectiuni dintre cele mai diverse printre care si SII.

Dr. Horia Paunescu, preparator universitar, Catedra de Farmacologie si Farmacoterapie, U.M.F. “Carol Davila”, Bucuresti.

Dr. Isabel Ghita Cristescu, Doctor in Stiinte Medicale, asistent universitar, Catedra de Farmacologie si Farmacoterapie, U.M.F. “Carol Davila”, Bucuresti.

Conf. Dr. Oana Andreia Coman, Doctor in Stiinte Medicale, Catedra de Farmacologie si Farmacoterapie, U.M.F. “Carol Davila”, Bucuresti.

www.emcb.ro

Articole Similare:

Ultima actualizare: marți, 1 mai, 2012, 21:30

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *