Prima Pagina » Medicamente » Medicamente O » Olanzapina

Olanzapina

Olanzapina

Prospect

Compozitie

Fiecare comprimat contine olanzapina 5, 10, 15 sau 20 mg. Excipienti: Lactoza monohidrat, Crospovidona, Hidroxipropilceluloza (cu vascozitate scazuta), Stearat de magneziu.

Indicatii

Olanzapina este indicata pentru tratamentul schizofreniei. La pacientii care au raspuns initial la olanzapina, tratamentul de intretinere cu olanzapina este eficace in mentinerea ameliorarii clinice. Olanzapina este indicata in tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe.

Olanzapina este indicata pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare afectiva bipolara, al caror episod maniacal a raspuns la tratamentul cu olanzapina.

Administrare

Adulti:

Schizofrenie: doza initiala recomandata de olanzapina este de 10 mg pe zi. Episoade maniacale: doza initiala este de 15 mg, administrata ca doza zilnica unica in monoterapie sau de 10 mg pe zi in cadrul terapiei asociate.

Prevenirea recurentelor in tulburarea bipolara: doza initiala recomandata este de 10 mg pe zi. Pentru pacientii la care s-a administrat olanzapina pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recaderilor se continua cu aceeasi doza. Tratamentul cu olanzapina trebuie continuat (cu ajustarea dozelor, daca este necesar) daca apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, concomitent cu medicatia suplimentara pentru tratamentul simptomelor modificarilor de dispozitie, in functie de indicatiile terapeutice.

În timpul tratamentului schizofreniei, episodului maniacal si prevenirii recurentelor din tulburarea bipolara, doza zilnica poate fi ajustata in functie de starea clinica individuala, in intervalul de doze cuprins intre 5 si 20 mg pe zi. O crestere pana la o doza mai mare decat doza initiala recomandata este indicata numai dupa reevaluarea clinica adecvata si nu trebuie realizata, in general, la intervale mai mici de 24 ore.

Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbtia nu este influentata de ingestia de alimente. La intreruperea tratamentului cu olanzapina trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.

Copii si adolescenti:

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani din cauza lipsei informatiilor referitoare la siguranta si eficacitate. In studiile clinice de scurta durata efectuate la pacienti adolescenti, s-a raportat o magnitudine mai mare a cresterii in greutate, a modificarilor concentratiilor plasmatice ale lipidelor si prolactinei comparativ cu rezultatele obtinute din studiile efectuate la pacienti adulti.

Varstnici:

Nu este indicata administrarea de rutina a unei doze initiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luata in considerare la pacientii cu varsta de 65 ani si peste, atunci cand factorii clinici o justifica.

Insuficienta renala si/sau hepatica:

La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (5 mg). In caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza, clasa Child-Pugh A sau B), doza initiala trebuie sa fie de 5 mg si poate fi crescuta numai cu prudenta.

Sex:

Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre administrarea dozelor sa fie modificate de rutina la femei, comparativ cu barbatii.

Fumatori:

Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre administrarea dozelor sa fie modificate de rutina la nefumatori, in comparatie cu fumatorii.

În cazul in care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sex feminin, varsta inaintata, nefumator), trebuie luata in considerare posibilitatea administrarii unei doze initiale mai mici. Atunci cand este indicata, cresterea dozelor la acesti pacienti trebuie facuta cu prudenta.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti. Pacientii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi ingust.

Atentionari si precautii

In timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea starii clinice a pacientului poate sa necesite cateva zile pana la cateva saptamani. Pe durata acestei perioade, pacientii trebuie monitorizati atent.

Psihoza asociata dementei si/sau alte tulburari de comportament

Olanzapina nu este autorizata pentru a fi utilizata in tratamentul psihozelor asociate dementei si/sau tulburarilor de comportament asociate dementei si nu este recomandata la acest grup particular de pacienti din cauza cresterii mortalitatii si a riscului de accident cerebrovascular. In studiile clinice controlate cu placebo (cu o durata de 6-12 saptamani) efectuate la pacienti varstnici (varsta medie 78 ani) cu psihoze si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a inregistrat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenta crescuta a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceasta grupa de pacienti la cresterea mortalitatii includ varsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiratie sau de alta etiologie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerati, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

In aceleasi studii clinice s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a EACV la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina sau la care s-a administrat placebo si care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenti. Varsta > 75 ani si dementa de tip vascular/mixta au fost identificati ca factori de risc asociati tratamentului cu olanzapina pentru aparitia EACV. In aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei in tratamentul psihozei asociate cu administrarea de agonisti dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent si mai frecvent decat in cazul administrarii de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor, iar olanzapina nu a fost mai eficace decat placebo in tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, initial a fost necesar ca simptomatologia pacientilor sa fie stabilizata cu cea mai mica doza eficace de medicatie antiparkinsoniana (agonist dopaminergic) iar acestia sa ramana cu acelasi tip si aceleasi doze de medicamente antiparkinsoniene pe intreaga durata a studiului. S-a initiat administrarea de olanzapina cu o doza de 2,5 mg pe zi, care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg pe zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindromul Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afectiune care pune viata in pericol, asociata cu medicatia antipsihotica. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt febra foarte mare, rigiditate musculara, alterare a statusului mental si semne de instabilitate a sistemului nervos vegetativ (puls neregulat sau oscilatii ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeza si aritmii cardiace). Alte semne pot include crestere a concentratiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca pacientul dezvolta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila, fara alte manifestari clinice ale SNM, administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie intrerupta.

Hiperglicemia si diabetul zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv unele cazuri letale. În unele cazuri, s-a raportat cresterea initiala a greutatii corporale, care poate fi un factor predispozant.

Se recomanda o monitorizare clinica adecvata, in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacientii tratati cu orice medicament antipsihotic, inclusiv olanzapina, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie si stare de slabiciune), iar la pacientii cu diabet zaharat si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia diabetului zaharat se recomanda monitorizarea clinica adecvata pentru detectarea deteriorarii controlului glicemiei. Greutatea corporala trebuie monitorizata regulat.

Modificari ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate cu placebo s-au observat modificari nedorite ale profilului lipidic in randul pacientilor tratati cu olanzapina. Modificarile profilului lipidic trebuie abordate terapeutic corespunzator din punct de vedere clinic, in special la pacientii cu dislipidemii precum si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia tulburarilor lipidice. Pacientii tratati cu oricare dintre medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie monitorizati periodic pentru evaluarea concentratiei plasmatice a lipidelor, in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitatea anticolinergica

Cu toate ca olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta actiune. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica cu olanzapina la pacientii cu boli asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hipertrofie de prostata, ileus paralitic si afectiuni inrudite.

Functia hepatica

S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice ale concentratiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice ALAT si ASAT, in special in perioada de inceput a tratamentului. Este necesara prudenta si trebuie instituita monitorizarea la pacientii cu valori serice crescute ale ALAT si/sau ASAT, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni preexistente care se asociaza cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. În cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand forme prin afectare hepatocelulara, prin colestaza sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenia

Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau de neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulara determinate de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara provocata de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul in care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie.

Întreruperea tratamentului

În cazul in care administrarea olanzapinei se intrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%) simptome acute cum sunt transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi..

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacientii tratati cu olanzapina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, prelungirea semnificativa clinic a intervalului QTc (corectie tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] >500 milisecunde [msec] in orice moment post-evaluare initiala, la pacientii cu valori initiale ale QTcF<500 msec) a fost mai putin frecventa (0,1% pana la 1%), fara diferente semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca si in cazul altor antipsihotice, este necesara prudenta cand olanzapina se prescrie concomitent cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipopotasemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolismul

Asocierea temporala dintre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru tromboembolism venos, toti factorii de risc pentru TEV, ca de exemplu imobilizarea pacientilor, trebuie identificati si trebuie luate masurile preventive necesare.

Activitatea generala asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesara prudenta atunci cand aceasta se administreaza concomitent cu alte medicamente cu actiune centrala si cu alcool etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa actioneze antagonist fata de efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Convulsiile

Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente convulsive sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina s-a raportat rareori aparitia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezia tardiva

În studiile comparative, cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa mai mica, dar semnificativa statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient tratat cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Simptomele se pot accentua in timp sau apar chiar dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiunea arteriala posturala

În studiile clinice cu olanzapina efectuate la pacientii varstnici s-a observat rareori hipotensiune arteriala posturala. Ca in cazul altor antipsihotice, se recomanda determinarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii cu varsta peste 65 ani.

Moartea subita de etiologie cardiaca

În raportarile de dupa punerea pe piata a olanzapinei, evenimentul moarte subita de etiologie cardiaca a fost raportat la pacientii tratati cu olanzapina. Într-un studiu observational de tip cohorta, retrospectiv, riscul estimat de moarte subita de etiologie cardiaca la pacientii tratati cu olanzapina a fost aproximativ dublu fata de cel al pacientilor care nu utilizau antipsihotice. In acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse intr-o analiza globala.

Copiii si adolescentii

Olanzapina nu este indicata pentru a fi utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor. Studiile efectuate la pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani au evidentiat diverse reactii adverse, incluzand crestere in greutate, modificari ale parametrilor metabolici si cresteri ale concentratiilor plasmatice ale prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente si, ca urmare, acestea raman necunoscute.

Comprimatele Olanzapina Aurobindo contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Fertilitatea, sarcina si alaptarea

Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate efectuate la femeile gravide. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa-si anunte medicul daca raman gravide sau intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece experienta la om este limitata, olanzapina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.

Nou-nascutii expusi la antipsihotice (inclusiv olanzapina), in al treilea trimestru de sarcina pot prezenta dupa nastere risc de reactii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale si / sau simptome de sevraj, care pot varia ca severitate si durata. Au fost raportate cazuri de agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, tulburari respiratorii, sau tulburari de alimentare. In consecinta, nou-nascutii trebuie sa fie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Într-un studiu efectuat la femei sanatoase care alaptau, olanzapina s-a eliminat in lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) dupa atingerea concentratiei plasmatice la starea de echilibru a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina administrata mamei (mg/kg). Pacientelor trebuie sa li se recomande sa nu alapteze in timpul tratamentului cu olanzapina.

Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenta si ameteli, pacientii trebuie avertizati in legatura cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.

Reactii adverse

Adulti

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la > 1% dintre pacienti) in studiile clinice, asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenta, cresterea in greutate, eozinofilia, cresterea concentratiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor, glucozuria, cresterea apetitului alimentar, ametelile, acatizia, parkinsonismul, diskinezia, hipotensiunea arteriala ortostatica, efectele anticolinergice, cresterile tranzitorii, asimptomatice ale concentratiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice, eruptia cutanata tranzitorie, astenia, fatigabilitatea si edemele.

Expunere indelungata (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au inregistrat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii in greutate, glicemiei, raportului concentratiilor plasmatice ale colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridemiei, a crescut de-a lungul timpului. La pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei s-a incetinit dupa aproximativ 6 luni.

Informatii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienti

În studiile clinice efectuate la pacienti varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina comparativ cu administrarea de placebo s-a asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare. Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, crestere a temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

În studiile clinice efectuate la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic) asociata cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienti cu manie bipolara, tratamentul asociat cu valproat si olanzapina a dus la o incidenta de 4,1% a neutropeniei; un factor potential care a contribuit la acest fapt este concentratia plasmatica crescuta a valproatului. Olanzapina administrata concomitent cu litiu sau valproat a dus la cresterea frecventei (>10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar si castigului ponderal. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburari de vorbire. În timpul tratamentului concomitent cu olanzapina si litiu sau divalproex, in faza tratamentului acut (pana la 6 saptamani) la 17,4% dintre pacienti s-a produs o crestere de >7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala. Tratamentul indelungat cu olanzapina (pana la 12 luni) pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara s-a asociat la 39,9% dintre pacienti cu o crestere de >7% a greutatii corporale fata de momentul initierii tratamentului.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Chiar daca nu s-au efectuat studii clinice menite sa compare adolescentii cu adultii, informatiile obtinute din studiile clinice efectuate la adolescenti au fost comparate cu cele de la populatia adulta.

Urmatorul tabel sumarizeaza reactiile adverse raportate cu o frecventa mai mare la pacientii adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) fata de cei adulti sau reactii adverse identificate doar in cadrul studiilor clinice de scurta durata efectuate la pacienti adolescenti. Cresterea in greutate semnificativa din punct de vedere clinic (> 7%) pare sa apara mai frecvent in randul adolescentilor fata de adultii care au avut expuneri comparabile. Amploarea cresterii in greutate si proportia pacientilor adolescenti care au avut cresteri in greutate semnificative clinic au fost mai mari in cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani), decat in cazul expunerilor de scurta durata.

În cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor listate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (>10%), frecvente (>1% si <10%).

Supradozaj

Semne si simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenta >10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale si reducere a starii de constienta variind de la sedare pana la coma.

Alte manifestari semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, coma, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiratie traheobronsica, hipertensiune sau hipotensiune arteriala, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) si stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale in urma unui supradozaj acut cu numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj acut cu aproximativ 2 g de olanzapina administrata oral.

Tratamentul supradozajului

Nu exista un antidot specific pentru olanzapina. Nu se recomanda provocarea de varsaturi. Pot fi indicate masurile standard pentru tratamentul supradozajului (adica lavaj gastric, administrare de carbune activat). S-a demonstrat ca administrarea concomitenta a carbunelui activat reduce biodisponibilitatea orala a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic si monitorizarea functiilor vitale in concordanta cu starea clinica, incluzand tratamentul hipotensiunii arteriale si al colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. Nu se vor utiliza adrenalina, dopamina sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta adrenergica poate agrava hipotensiunea arteriala. Este necesara monitorizare cardiovasculara, pentru evidentierea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicala stricta trebuie continuate pana cand pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, diazepine, oxazepine si tiazepine, cod ATC: N05AH03. Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal si stabilizator de dispozitie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fata de unii receptori (Ki < 100 nM) serotoninergici 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici muscarinici M1-M5, a1 adrenergici si pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapina efectuate la animale au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decat pentru cei dopaminergici D2 si, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decat pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand, in acelasi timp, actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determina un raspuns crescut intr-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuate la voluntari sanatosi au evidentiat, pentru o doza orala unica (10 mg) de olanzapina, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decat a celor dopaminici D2. In plus, un studiu de imagistica SPECT efectuat la pacienti cu schizofrenie a evidentiat ca pacientii care prezinta raspuns la olanzapina au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat cei care prezinta raspuns la anumite alte antipsihotice si la risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la clozapina.

In amandoua din cele doua studii controlate cu placebo, precum si in doua din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienti cu schizofrenie, care au prezentat atat simptome pozitive cat si negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorari superioare semnificative statistic, atat pentru simptomele negative, cat si pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinational, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienti cu schizofrenie, tulburare shizoafectiva si tulburari asociate avand diferite grade de simptome depresive associate (valoare bazala medie a scorului de 16,6 pe Scala Montgomerz-Asberg de apreciere a Depresiei), o analiza secundara prospectiva a modificarii scorului dispozitiei de la momentul initierii tratamentului pana la incetarea acestuia a demonstrat ca imbunatatirea acestui scor (p=0,001) este semnificativa statistic in grupul tratat cu olanzapina (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacientii cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo si comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Olanzapina a demonstrat si eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si depresiei la 6 si 12 saptamani. Intr-un studiu de asociere terapeutica efectuat la pacienti tratati cu litiu sau valproat timp de minim 2 saptamani, administrarea concomitenta a olanzapinei in doza 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, dupa 6 saptamani, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni efectuat la pacienti aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, recurenta tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni, cu privire la indicatia de prevenirea recurentelor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisie dupa tratament cu olanzapina in asociere cu litiu si care au fost apoi randomizati pentru administrarea de olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate fata de litiu din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, efectuat la pacienti cu episoade maniacale sau mixte stabilizati tratati cu olanzapina si un stabilizator de dispozitie (litiu sau valproat), asocierea de lunga durata dintre olanzapina si litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioara monoterapiei cu litiu sau valproat in intarzierea recurentei tulburarii bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Copii si adolescenti

Experienta la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) este limitata la date de eficacitate pe termen scurt in tratamentul schizofreniei (6 saptamani) si al maniei asociate tulburarii bipolare I (3 saptamani), care au inclus mai putin de 200 adolescenti. Olanzapina a fost utilizata intr-un interval flexibil de doze, incepand de la 2,5 mg si ajungand pana la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapina, adolescentii au crescut semnificativ mai mult in greutate fata de adulti. În conditii de repaus alimentar, magnitudinea modificarilor concentratiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor si prolactinei a fost mai mare la adolescenti decat la adulti. Nu exista informatii referitoare la mentinerea efectului si datele referitoare la siguranta administrarii pe termen indelungat sunt limitate.

Proprietati farmacocinetice

Olanzapina se absoarbe bine dupa administrare orala, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 5-8 ore. Absorbtia nu este influentata de alimente. Biodisponibilitatea orala absoluta in comparatie cu administrarea intravenoasa nu a fost determinata.

Olanzapina se metabolizeaza in ficat, prin conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este 10- N-glucuronoconjugatul, care nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Enzimele citocromului P450- CYP1A2 si P450-CYP2D6 contribuie la formarea metabolitilor N-dimetil si 2-hidroximetil care, in studiile la animale, au prezentat activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este in principal olanzapina netransformata. La voluntari sanatosi, dupa administrare orala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al olanzapinei a variat in functie de varsta si sex.

La varstnici (65 ani si peste) sanatosi, comparativ cu subiectii mai tineri, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/ora comparativ cu 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in domeniul de variatie pentru subiectii mai tineri. La 44 pacienti cu schizofrenie cu varsta >  65 ani, administrarea de doze cuprinse intre 5 si 20 mg pe zi nu s-a asociat cu un profil modificat al evenimentelor adverse.

La subiectii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) si clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/ora comparativ cu 27,3 l/ora). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg pe zi) a demonstrat un profil de siguranta comparabil la femei (n=467) si barbati (n=869).

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, nu au existat diferente semnificative privind timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/ora comparativ cu 25,0 l/ora). Intr-un studiu de echilibru al maselor (aport/excretie) s-a evidentiat ca aproximativ 57% din olanzapina marcata radioactiv s-a regasit in urina, in principal sub forma de metaboliti.

La subiecti fumatori cu insuficienta hepatica usoara, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit si clearance-ul (18,0 l/ora) a fost redus comparativ cu subiectii sanatosi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/ora).

La subiectii nefumatori, comparativ cu cei fumatori (barbati si femei), timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) si clearance-ul a fost redus (18,6 l/ora comparativ cu 27,7 l/ora).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiectii varstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu barbati si la nefumatori comparativ cu fumatori. Cu toate acestea, importanta impactului varstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului si timpului de injumatatire plasmatica este mica in comparatie cu variabilitatea interindividuala generala.

Într-un studiu efectuat la subiecti caucazieni, japonezi si chinezi, nu au existat diferente ale parametrilor farmacocinetici intre cele trei populatii.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% in intervalul concentratiilor plasmatice cuprinse intre aproximativ 7 ng/ml si aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumina si de a1-glicoproteina acida.

Copii si adolescenti:

Adolescenti (varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similara la adolescenti si adulti. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapina a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenti. Diferentele demografice dintre adolescenti si adulti includ o greutate corporala medie mai mica si faptul ca mai putini adolescenti erau fumatori. Este posibil ca asemenea factori sa contribuie la o expunere medie mai mare observata in randul adolescentilor.

Date preclinice de siguranta

Toxicitate acuta (dupa administrarea de doze unice)

Semnele de toxicitate dupa administrare pe cale orala la rozatoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenta mare: hipoactivitate, coma, tremor, convulsii clonice, salivatie si pierdere in greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (soarece) si de 175 mg/kg (sobolan). Cainii au tolerat doze orale unice de pana la 100 mg/kg fara mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecventa cardiaca crescuta, respiratie dificila, mioza si anorexie. La maimute, administrarea de doze orale unice de pana la 100 mg/kg a provocat o stare de prostratie si, la doze mai mari, semiconstienta.

Toxicitate dupa administrarea de doze repetate

In studii cu durata de pana la 3 luni efectuate la soarece si de pana la 1 an efectuate la sobolan si caine, efectele predominante au fost deprimare a SNC, efecte anticolinergice si tulburari hematologice periferice. Ca efect al deprimarii SNC se dezvolta toleranta. In cazul administrarii de doze mari, parametrii de crestere au fost scazuti. La sobolan, efectele reversibile concordante cu cresterea prolactinemiei au inclus reducerea greutatii ovarelor si uterului si modificari morfologice ale epiteliului vaginal si glandei mamare.

Toxicitate hematologica

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzand reduceri dependente de doza ale numarului leucocitelor circulante la soarece si reduceri nespecifice ale numarului leucocitelor circulante la sobolan; cu toate acestea, nu s-au evidentiat fenomene de citotoxicitate la nivelul maduvei hematopoietice. La cativa caini tratati cu doze de 8 sau 10 mg/kg si zi (expunere totala la olanzapina [ASC] de 12-15 ori mai mare decat pentru doza de 12 mg pe zi administrata la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cainii cu citopenie nu au existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare si proliferante din maduva osoasa.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La sobolanii masculi sedarea a afectat performanta functiei de reproducere. Perioada fertila a fost afectata la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om), iar parametrii de reproducere au fost influentati la sobolanii carora li s-au administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maxima recomandata la om). La puii femelelor de sobolan tratate cu olanzapina s-au observat intarzieri ale dezvoltarii fetale si reduceri tranzitorii ale activitatii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potential mutagen sau clastogen in intreaga gama de teste standard, care au inclus teste de mutatii bacteriene si teste in vitro si in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la soarece si sobolan, s-a concluzionat ca olanzapina nu este carcinogena.

Pret

Olanzapina 10 mg comprimate filmate este disponibila in farmacii la un pret aproximativ de 312 lei.

Nu folositi informatiile din prezentul prospect, in scopul tratarii oricaror probleme de sanatate sau de inlocuire a medicamentelor, tratamentelor prescrise de persoanalul medical autorizat. Acest prospect reprezinta doar o sursa de informare si nu inlocuieste sfatul medicului. Pentru orice problema adresati-va medicului sau farmacistului de care apartineti.

Articole Similare:

Ultima actualizare: vineri, 22 februarie, 2013, 16:12 Afisari: 236

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *