Prima Pagina » Sanatate A-Z » Endocrinologie » Sindromul Cushing

Sindromul Cushing

Sindromul Cushing

Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de hipercorticism pe baza semnelor si simptomelor clinice, documentarea hipersecretiei de cortizol si in fine stabilirea exacta a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.

Cauze

Cauze ACTH dependente:

  • Adenom hipofizar secretant de ACTH – se foloseste termenul de boala Cushing, reprezinta 70% din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul femei: barbati este 8:1).
  • Tumori secretante de ACTH – secretia ectopica de ACTH, este raspunzatoare de 15­20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la barbati. Provine cel mai des de la nivelul unui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie secretie ectopica de ACTH si in: timom, feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide, CMT. Boala de baza este cea care predomina dpdv al simptomatologiei, semnele clinice de hipercorticism fiind uneori discrete (poate aparea hipopotasemie severa, hiperpigmentare).
  • Hipersecretie de CRH de origine hipotalamica (boala Itenko- Cushing)
  • Secretie ectopica paraneoplazica de CRH, rara, in special in tumorile carcinoide.

Cauze ACTH independente:

  • Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determina 10% din totalul cazurilor de sindrom Cushing, majoritatea fiind tumori incapsulate, cu dimensiuni intre 1-6 cm. Sunt monoclonale, apar datorita expresiei inadecvate a receptorilor cuplati cu proteina G.
  • Carcinoame CSR – forma rara cu o incidenta de 1 -2 cazuri/milion de locuitori/an. Sunt de obicei mai mari de 4 cm la momentul diagnosticului putandu-se prezenta ca masa abdominale palpabile. Evolutia este rapida cu virilizare marcata la femei si hipopotasemie.
  • Hiperplazia micronodulara a CSR – reprezinta o forma rara de sindrom Cushing cu debut in adolescenta sau copilarie. Forma primara, pigmentata face parte de obicei din sindromul Carney care asociaza si mixoame, acromegalie, pubertate precoce etc.
  • Hiperplazia macronodulara a CSR – forma exceptional de rara de sindrom Cushing, determinata de expresia aberanta a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai GIP – gastric inhibitory peptide, ADH, LH, serotonina etc) sau de mutatii genice ( de exemplu subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). In cazul expresiei aberante a GIP, ingestia de alimente se insoteste de hipersecretia cortizonica.
  • Secretie ectopica de cortizol – rara in tumori ovariene sau testiculare.

Sindromul pseudo-Cushing apare in etilismul cronic sau in psihoze cu depresie majora dar si la pacientii cu obezitate morbida, in special viscerala sau cu sindromul ovarelor polichistice. Pacientii au de obicei toate semnele clinice ale hipercorticismului si valori crescute ale cortizolului. Indepartarea sau tratarea cauzei primare duce la normalizarea valorilor.

Trebuie subliniat ca in practica medicala ce mai frecventa cauza de sindrom Cushing este administrarea exogena de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici in scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentand afectinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestari clinice

Semnele si simptomele bolii Cushing, determinate de simptomatologia excesului de cortizol si androgeni, sunt nespecifice:

  • cresterea in greutate (nu foarte marcata), cu aparitia obezitatii cu distributie caracteristica facio-tronculara (facies in “luna plina”), la nivel abdominal (aspect de “portocala pe scobitori”), interscapular (“ceafa de bizon”), supraclavicular;
  • oprirea cresterii la copii – obezitatea asociata unei decelerari in velocitatea cresterii la copii ridica mari suspiciuni legate de prezenta unui sindrom Cushing;
  • tegumente subtiri, (prin atrofia epidermului si a tesutului conjunctiv), fragilitate capilara, vergeturi – striuri rosii-violacee (in 50-70 % din cazuri, apar pe coapse, abdomen, radacina membrelor superioare, cu o latime de peste 1 cm), echimoze, ulceratii cutanante, acnee (sub forma de pustule sau papule), hiperemie faciala (pletora), infectii cutanate fungice, vindecarea precara a plagilor cutanate;
  • edeme ale membrelor inferioare;
  • hipotrofia, hipotonia si astenia musculaturii proximale a membrelor inferioare (prin hipopotasemie si reducerea masei musculare);
  • osteopenie sau osteoporoza cu tasari vertebrale sau fracturi patologice, necroza aseptica de cap femural (mai ales in sindromul Cushing iatrogen);
  • hipertensiune sistolo-diastolica sau preponderant diastolica, apare la 2/3 din pacienti, are valori medii;
  • iritabilitate, agitatie, anxietate, tulburari de memorie si cognitive, psihoze maniaco- depresive, euforie, insomnie, tentative suicidale;
  • hiperpigmentarea si hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienti) sau deloc in boala Cushing, fiind caracteristica secretiei ectopice de ACTH;
  • la femei datorita hipersecretiei androgenice apare amenoree secundara, hirsutism, virilism pilar (pilozitate excesiva la nivel mentonier, buza superioara, periareolar, linia alba, intermamar, interscapular, coapsa, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie, hipertrofie clitoridiana. Se descrie si hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului, OGE feminine.
  • la barbati tulburari de dinamica sexuala, ginecomastie;
  • poliurie si polidipsie prin scaderea tolerantei la glucoza sau diabet zaharat tip II sau mai frecvent prin inhibarea secretiei vasopresinei
  • litiaza renala prin hipercalciurie
  • scaderea imunitatii si infectii frecvente (leucocitoza, limfopenie, eozinopenie).

Diagnostic

Explorari de laborator si paraclinice:

Una din cele mai mari “incercari” in endocrinologie este reprezentata de stabilirea etiologiei in sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc in scop de screening :

  • dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineata dupa administrarea Dexametazonei (DXM) 1 mg cu o seara inainte – testul “overnight”;
  • testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolemiei la 6 ore dupa ultima doza. Supesia inadecvata (cortizol seric sub 1,8 μg/dL) apare in sindromul Cushing.
  • determinarea cortizolului liber urinar care prezinta valori crescute;
  • evidentierea inversarii sau pierderii ritmului circadian al secretiei cortizonice prin dozarea cortizolul seric sau salivar la miezul noptii.

Cel putin doua teste diferite trebuie sa fie pozitive pentru documentarea hipercorticismului.

Toate testele reprezentate trebuie interpretate in conditiile existentei unui hipercorticism sustinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrica), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt intre 8 si 52 pg/mL, necesitand dozarea simultana a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corecta. ACTH-ul este crescut in formele dependente de ACTH (valori peste 20 μg/ml dar pot fi foarte mari in formele paraneoplazice, uneori peste 200 μg/mL) si scazut in formele periferice, ACTH -independente (sub μ pg/mL).

Stabilirea formei etiologice necesita:

  • Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile – se foloseste pentru a diferentia boala Cushing de secretia ectopica de ACTH.
  • Testul de stimulare la CRH 1 μg/kgcorp – administrarea acestuia intravenos se insoteste de cresterea ACTH si cortizolului plasmatic la 45 de minute dupa injectare in boala Cushing dar nu si in celelalte forme (cresterea ACTH este cu cu 40-50% si a cortizolului cu 15-20%). Se poate efectua dupa testul la DXM.
  • Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal si dupa stimularea cu CRH atat la nivelul sinusurilor cat si in sangele periferic. Existenta unui gradient mai mare de 2:1 intre ACTH din sinusuri si cel din periferie sau mai mare de 3:1 dupa administrarea de CRH pledeaza pentru o sursa hipofizara a secretiei crescute de ACTH. Daca acest gradient este sub 1,4 exista o sursa ectopica de ACTH.

In functie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigatii imagistice a suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In111-octreotid, cateterizare venelor tributare localizarii suspicionate). Este esential ca explorarea imagistica sa nu se faca inainte ca testele dinamice sa evidentieze sursa posibila a excesului de cortizol!

Alte analize de laborator pot evidentia cresterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar policitemie, leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor si eozinofilelor atat ca si procent din totalul leucocitelor dar si ca numar absolut. Intre 10 si 15% din pacienti au fie hiperglicemie bazala modificata fie diabet zaharat secundar. Se descrie si hipercolesterolemia, hipernatriemie, hipercalciurie. Alcaloza hipokalemica este caracteristica secretiei ectopice de ACTH. Densitatea mineral osoasa este scazuta iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.

Diagnosticul diferential

In primul rand se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcina sau la sportivii de performanta. Sindromul Cushing trebuie diferentiat si de rezistenta primara la glucorticorticoizi, de pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogena de GC. O forma particulara de sindrom Cushing este denumita intermitenta sau episodica, in care reevaluari periodice si investigatii specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.

Rezistenta primara, familiala la GC apare datorita mutatiilor in gena receptorului GC cu diminuarea actiunii cortizolului si cresterea consecutiva a ACTH. Clinic poate fi asimptomatica dar exista si forme severe. La femei manifestarile clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism, acnee, alopecie, bradimenoree, infertilitate si pubertate precoce; la barbati apare infertilitate sau tulburari de spermatogeneza. Hipertensiunea si alcaloza hipokalemica poate aparea la ambele sexe. Paraclinic, atat ACTH cat si cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprima decat la doze mari de DXM. Androgenii adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori ridicate datorita stimularii cronice cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de marime normala sau usor hiperplazice. Simptomatologia se amelioreaza cu doze mari de DXM 1,5-3 mg/zi.

Evolutie, complicatii si prognostic

In lipsa tratamentului evolutia duce la agravare si deces: complicatiile cele mai frecvente sunt cele cardiovasculare datorita hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot aparea infectii, fracturi, mai ales la nivelul oaselor late si vertebrelor, complicatiile diabetului zaharat steroidic.

In boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat in conditiile interventiei chirurgicale hipofizare. In cazul in care se opteaza pentru adrenalectomie bilaterala (in prezent foarte rar) se poate dezvolta sindromul Nelson – cresterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuata, iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucorticoizilor). Prognosticul sindromului Cushing prin adenom CSR este excelent daca interventia chirurgicala se efectueaza la timp. Postoperator, CSR contralaterala fiind supresata poate fi nevoie de terapie de substitutie pana la restabilirea functiei adrenale. In carcinoamele CSR, evolutia rapida determina un prognostic infaust. Un prognostic similar are si secretia ectopica de ACTH, cu exceptia tumorilor carcinoide operate la timp.

Tratament

Boala Cushing beneficiaza de adenomectomie hipofizara selectiva, transsfenoidala (tratament de electie) sau de hipofizectomie transsfenoidala (in cazul in care nu s-a evidentiat imagistic un adenom dar cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca sursa a secretiei excesive de ACTH). Daca operatia nu a reusit indepartarea in totalitate a sursei de ACTH, reinterventia chirurgicala, radioterpaia conventionala sau radiochirurgia stereotaxica sunt urmatoarele optiuni. Ultimele doua produc insuficienta hipofizara in timp. In caz de esec se indica suprarenalectomie bilaterala chirurgicala (in trecut era prima optiune terapeutica, chiar inainte de interventia chirurgicala hipofizara) sau terapie medicamentoasa.

Sindromul Cushing prin secretie ectopica necesita extirparea tumorii secretante, completata daca este nevoie de radioterapie si/sau chimioterapie. Poate fi necesara si terapia medicamentoasa cu efect inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.

Tumorile de la nivelul CSR se preteaza la adrenalectomie unilaterala prin abord laparoscopic sau conventional (in caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). In aceste situatii suprarenala contralaterala este de multe ori inhibata datorita secretiei excesive, autonome tumorale si pacientii dezvolta postoperator insuficienta CSR. Carcinoamele CSR prezinta de obicei metastaze la momentul diagnosticului si de multe ori nu sunt complet rezecabile.

Hiperplazia nodulara bilaterala necesita suprarenalectomie bilaterala si substitutie adecvata pentru tot restul vietii. In formele macronodulare in care sunt exprimati receptori hormonali in mod aberant pot fi folositi inhibitorii specifici ai acestor receptori (de exemplu betablocante, antagonisti ai GnRH, octreotid etc).

Tratamentul medicamentos se indica doar ca tratament adjuvant pana la interventia chirurgicala sau in cazurile inoperabile. Actioneaza prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei in CSR. Administrarea lor a inlocuit adrenalectomia bilaterala folosita in trecut in formele in care interventia la nivel hipofizar nu se insotea de scaderea hipersecretiei cortizonice.

Se pot folosi:

  • Ketoconazol, 600-1200 mg/zi – derivat imidazolic antimicotic, prezinta hepatotoxicitate. Inhiba mai multe etape ale sintezei cortizolului precum 17,20 liaza si 11p hidroxilaza.
  • Metyrapon, 2-4 g/zi, blocheaza 11 p hidroxilaza, poate determina cresterea DOC si HTA sau accentuarea hirsutismului la femei.
  • Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai putin toxic, blocheaza 20,22   desmolaza.
  • Mitotan 3-6 g/zi: compus citotoxic, efectueaza o adevarata suprarenalectomie chimica, efectul se instaleaza lent si se insoteste de numeroase reactii adverse: intoleranta gastrica, manifestari neurologice (ataxie, confuzie).
  • Etomidatul (administra IV in doze 0.3 mg/kg/ora) un anestezic imidazolic, inhiba 11 p hidroxilaza.

Este de preferat asocierea a doua sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol, Metyrapon si Aminoglutetimid) care actioneaza sinergic cu reactii adverse mai reduse la doze individuale mai mici. Induc ICSR si necesita tratament substitutiv gluco- si mineralocorticoid. Se mai pot folosi antagonisti ai receptorilor de GC – Mifepriston – cu efect antiprogestativ, in doze de 400 mg/zi.

Articole Similare:

Ultima actualizare: miercuri, 20 martie, 2013, 13:46 Afisari: 171

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *