Prima Pagina » Sanatate A-Z » Pneumologie » Tratamentul Tuberculozei

Tratamentul Tuberculozei

Medicamentele antituberculoase – clasificare. Din punct de vedere al utilizarii clinice, medicamentele antituberculoase pot fi grupate astfel:

1)    Esentiale, utilizate in tratamentul tuturor formelor si localizarilor de tuber­culoza cu germeni sensibili; sunt larg accesibile si relativ ieftine. Ele se subampart in:

  • majore: isoniazida si rifampicina, prezente in toate regimurile moderne de chimioterapie antituberculoasa;
  • de asociere: pirazinamida, etambutolul, streptomicina.

2)    De rezerva (de releu), cu utilizare mai restransa, indicate la cazurile cu chimiorezistenta la medicamentele esentiale, sau la bolnavii care nu tolereaza aceste medicamente. Cu eficacitate modesta si toleranta redusa, sunt putin dis­ponibile si scumpe, fiind folosite in situatii extreme. Aceste medicamente sunt: etionamida si derivatul sau protionamida, cicloserina si derivatul sau terizidona, kanamicina, capreomicina, viomicina, acidul para-aminosalicilic.

3)    Exista o serie de medicamente noi, parte derivate din cele cunoscute dar cu insusiri ameliorate (rifamicine, aminoglicozide), parte produsi de sinteza cu actiune antituberculoasa recent descoperita: derivati de rifampicina (rifabutin, rifapentin), fluorochinolone (ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin), aminoglico­zide (amikacin), clofazimina.

Isoniazida

Isoniazida (INH, H), hidrazida acidului izonicotinic este in vitro si in vivo puternic bactericida fata de germenii aflati in curs de multiplicare rapida intracelular, cat si fata de cei din mediul extracelular, dar mult mai putin sau deloc asupra celor in curs de multiplicare intermitenta si „dormanti“ (bacilii restanti in leziuni dupa consumarea etapei de bactericidie initiala rapida si a caror inlaturare cat mai completa constituie conditia unei vindecari persistente). In vitro concentratia minima inhibitorie este de 0,05-0,2 mcg/ml pe mediile solide cu ou, cu mult inferioara celor realizate in vivo la dozele terapeutice.

Mecanismul de actiune. Medicamentul inhiba sinteza acidului micolic din peretele micobacterian ceea ce are drept consecinta distrugerea peretelui celulei, interfera cu sinteza ADN si provoaca depletia nicotinamido-nucleotizilor din celu­la bacteriana. Rezistenta primara a micobacteriilor la isoniazida este relativ mica; proportia mutantilor rezistenti in populatiile micobacteriene este de 10-4/ per ciclu replicativ.

Farmacocinetica. Medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intesti­nal producand dupa 1-2 ore varfuri de concentratie sanguina de cca. 5 mcg/ml la dozajul terapeutic. Nu se leaga practic de proteinele plasmatice. Difuzeaza cu usurinta in toate tesuturile organismului, inclusiv cele patologice (exsudate se­roase, inclusiv LCR, leziuni cazeoase). Trece bariera placentara dar nu are efecte embriocide sau teratogene, astfel ca poate fi administrata fara precautii la femeia gravida. Este excretata in lapte in concentratii aproximativ egale cu cele din sangele matern. Actioneaza atat extra- cat si intracelular.

Procesul de biotransformare a isoniazidei prezinta variatii determinate gene­tic. O parte din populatie (50-60% pentru albi si 10-20% pentru orientali) este ca­racterizata printr-o activitate relativ slaba a acetiltransferazei, enzima respon­sabila de acetilarea isoniazidei.

Procentul de chimioterapic eliminat prin urina sub forma nemodificata este de 29% pentru acetilatorii lenti si 7% pentru cei rapizi. La acetilatorii rapizi isonia­zida este mai putin eficace, cand se administreaza intermitent.

Reactii adverse. Efectele adverse ale INH, in special cele care impun suspen­darea administrarii ei, sunt relativ rare. Aceste efecte nu au constituit si nu con­stituie un obstacol semnificativ in calea utilizarii sistematice a medicamentului.

Afectarea toxica a INH se manifesta prin cresteri asimptomatice si spontan regresive ale transaminazelor serice si bilirubinei la 10-20% din bolnavi. Hepatite clinice apar relativ rar (1%) iar frecventa lor pare corelata cu varsta (peste 1,2% la varste mai mari), abuzul de alcool sau coexistenta unei infectii cu virusul hepatitic B. in cursul tratamentelor antituberculoase, daca se diagnosticheaza o hepatita medicamentoasa, INH poate fi reluata dupa o intrerupere care acopera perioada de regresiune a tabloului clinic si biochimic al hepatitei.

Un alt accident toxic, neurologic, este nevrita periferica manifestata prin parestezii ale extremitatilor (mai ales inferioare). Destul de rara (sub 0,5%), cauza ei este hipovitaminoza B6 indusa de INH, mai ales la bolnavii cu malnu­tritie, diabet, uremie sau etilism. Acetilarea lenta este o conditie favorizanta. Se trateaza administrand zilnic 100-200 mg piridoxina. Supradozajul INH (>25 mg/kg) determina manifestari neurologice grave: convulsii, coma.

Reactiile alergice (febra, eruptii cutanate) sunt rare (sub 0,5%). Ocazional s-au observat: nevrita optica, tulburari psihice, anemie hemolitica, anemie aplastica, agranulocitoza, trombocitopenie, reactii lupoide, artralgii, ginecomastie.

Prezentare comerciala, doze. Comprimate de 100 mg si 300 mg, fiole de 10 ml continand 250 mg (2,5%) sau 500 mg (5%) substanta. Se administreaza in doze de 5 mg/kg in cursul tratamentului zilnic si 6/7, si 10 mg/kgc in tratamentul inter­mitent 3/7. Dozele maxime sunt de 300 mg/zi in tratamentul 6/7 si 7/7, si de 600 mg/zi in cel intermitent 3/7.

Rifampicina

Rifampicina (RMP, R), derivat semi-sintetic al rifampicinei SV, extrasa din Streptomyces mediteranei, prezinta avantajul administrarii orale. Este un antibi­otic cu spectru larg, dar utilizarea rifampicinei pentru alte afectiuni decat cele determinate de micobacterii trebuie restransa la exceptii.

Mecanism de actiune. RMP are actiune bactericida extra- si intracelulara asupra germenilor in curs de diviziune rapida, lenta sau intermitenta, precum si asupra celor dormanti. Actioneaza prin inhibarea sintezei ARN (acid ribonucleic) bacterian. In vitro actioneaza asupra M. tuberculosis de la CMI cuprinse intre 0,005 si 0,2 mcg/ml.

Tulpinile salbatice de M. tuberculosis contin un numar extrem de mic de mutanti rezistenti (10-10 per ciclu replicativ).

Farmacocinetica. RMP se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal reali­zand in sange concentratii maxime de 6-7 mcg/ml la 3-3,5 ore de la administrare. Alimentele si administrarea concomitenta de acid aminosalicilic ii scad disponi­bilitatea pentru absorbtie. T1/2 plasmatic este de 3-3,5 ore (se poate scurta prin inductie enzimatica dupa mai multe saptamani de tratament). Desi 75% din medicament este legat de proteinele plasmatice, fractiunea sa libera difuzeaza bine in toate lichidele si tesuturile organismului, inclusiv LCR. Traverseaza pla­centa si este prezenta in secretii (saliva, lapte matern, etc.). Realizeaza concen­tratii terapeutice in exsudatele lichidiene si in leziunile necrotic-cazeoase. Nu are actiune embriocida sau teratogena.

RMP este metabolizata enzimatic in ficat prin dezacetilare. Rezulta metabolitii desacetil-rifampicina (activ) si formil-rifampicina (inactiv). Eliminarea biliar-fecala este masiva (60-65% din doza), mai ales sub forma de metaboliti. La 2-3 ore dupa administrare desacetil-RMP reprezinta 50% din cantitatea eliminata prin bila iar la 5-6 ore 100%. Din intestin metabolitul este partial reabsorbit intrand in ciclul entero-hepatic. Din urina se recupereaza 30-40% din doza (25% ca RMP nemodificata iar restul ca metaboliti). Urina se coloreaza la 3-6 ore de la administrare in rosu-caramiziu sau rosu-brun.

Efecte adverse. Efectele adverse majore ale RMP sunt rare. Unele au ca mecanism hipersensibilizarea, cu sau fara anticorpi circulanti anti-RMP; ele apar mai ales in cursul tratamentului intermitent. Se manifesta prin dispnee de tip expirator, eventual asociata cu colaps sau soc, iar in unele cazuri prin purpura trombocitopenica, anemie hemolitica acuta si/sau insuficienta renala acuta prin nefrita interstitiala sau necroza tubulara. Aceasta din urma, de gravitate extrema, poate aparea la reluarea tratamentului cu RMP dupa o intrerupere de cateva luni a tratamentului intermitent, daca la reluare administrarea este tot intermitenta. Riscul creste la dozajul mai mare utilizat pentru administrarea intermitenta.

Hepatita se observa cu o frecventa de 1-2%, mai ales in tratamentele care asociaza RMP si INH. S-a sustinut ca RMP ar actiona indirect prin inductie enzi­matica crescand nivelul metabolitilor toxici ai INH. Hepatotoxicitatea este mai frecventa la persoanele cu hepatopatii cronice si markeri virali prezenti.

Mai putine grave si de regula compatibile cu continuarea tratamentului sunt:

  • Icterul non-hepatitic (cu teste hepatice normale) aparut dupa primele sap­tamani de tratament zilnic, mai ales la etilici, batrani sau tarati hepatic. Acest tip de icter apare ca urmare a competitiei pentru acelasi mecanism de eliminare al rifampicinei cu bilirubina conjugata. Suspendarea catorva prize de RMP (pana la disparitia coloratiei icterice) este suficienta pentru inlaturarea definitiva a aces­tei probleme.
  • Sindromul pseudo-gripal („flu-like syndrome“) se manifesta prin cefalee, frison si febra la 2-6 ore de la priza de medicament; mecanismul consta in efect Herxheimer – determinat de bactericidia extrem de agresiva a primelor doze, insotita probabil de eliminarea in circulatie a unor cantitati mari de componente de tip tuberculinic si/sau TNF. Sindromul pseudogripal apare imediat dupa inceperea primului tratament, mai frecvent in cazul administrarii intermitente si la formele avansate de tuberculoza; dispare spontan dupa cateva ore. Nu este o manifestare de hipersensibilitate (desi este frecvent si eronat interpretata ca atare), nu necesita administrare de antihistaminice sau corticoizi si mai ales nu trebuie sa duca la intreruperea administrarii RMP.
  • Disconfort digestiv (plenitudine gastrica, inapetenta, eventual varsaturi).
  • Ocazional, se pot observa eruptii cutanate, purpura trombocitopenica s.a.

Prezentare comerciala, doze. Capsule sau comprimate de 150 mg si 300 mg. Doza este de 10 mg/kgc atat in tratamentul zilnic cat si in cel intermitent, iar doza maxima este de 600 mg/zi indiferent de ritmul de administrare. Exista si preparate care asociaza in acelasi comprimat medicamentele majore ale chimioterapiei de scurta durata: R + H in comprimate de 150 mg + 100 mg si 300 mg + 150 mg. Prezinta un interes major in tratamentul ambulator deoarece suprima riscul monoterapiei.

Pirazinamida

Pirazinamida (PZM, Z), amida a acidului pirazinoic actioneaza bactericid asupra bacilului tuberculozei.

Mecanismul de actiune este numai partial cunoscut. PZA actioneaza in vitro asupra M. tuberculosis exclusiv in mediu acid, mediu in care replicarea bacililor tuberculosi este foarte lenta. Din aceasta cauza s-a presupus ca in vivo, PZA actioneaza numai intracelular in mediul acid al fagolisosomilor (pH<5,0). Date mai recente sugereaza insa ca principalul punct de atac al PZA este reprezentat de bacilii din straturile periferice acide ale inflamatiei cazeoase acute (extracelu­lar), fapt care ar explica eficacitatea maximala a PZA in faza initiala a chimiote­rapiei de scurta durata. Are avantajul de a fi activa pe germenii dormanti sau cu multiplicare ocazionala (intermitenta).

M. bovis este, in mod obisnuit, rezistent. Rezistenta primara este rara, dar riscul de dezvoltare a rezistentei secundare este apreciabil.

Farmacocinetica. Se pare ca PZA este transformata intracelular de amidazele bacilare in acid pirazinoic care ar constitui forma activa a medicamentului.

Absorbtia medicamentului din tractul gastro-intestinal este aproape completa, cu varfuri de concentratie la 1-3 ore de la priza orala. Timpul de injumatatire plas­matica este de aproximativ 9 ore.

Medicamentul este intens metabolizat, principalul metabolit fiind acidul pirazinoic (pirazin carbonic) produs de hidroliza cu activitate antibacilara pas­trata. Acidul pirazinoic este ulterior hidroxilat in metaboliti inactivi. Realizeaza concentratii active in LCR, saliva, bila etc.

Efectele adverse ale PZA, desi ceva mai frecvente decat cele ale INH si RMP, sunt totusi compatibile cu administrarea sistematica a medicamentelor in primele luni de tratament.

Hepatotoxicitatea PZA, evidenta la dozele inalte folosite in urma cu cateva dece­nii, este in prezent relativ rara. Hepatitele datorate medicamentului apar cu o frec­venta de 1-1,5%, mai redusa decat cea atribuita RMP sau combinatiei INH+RMP, adaugarea PZA neaparand a spori semnificativ frecventa hepatitelor me­dicamentoase. Eruptiile cutanate generalizate si persistente care impun suspen­darea temporara sau permanenta a medicamentului par a fi mai frecvente (3-4%).

Ca efecte adverse minore, frecvente, dar solutionabile prin motivatie insis­tenta a bolnavilor si/sau medicatie simptomatica sunt semnalate:

  • Congestia (roseata) tegumentara insotita de senzatia acuta de caldura si intepaturi, fenomene de fotosensibilizare survenite la 2-6 ore de la priza, mai frecvente si mai intense dupa dozele mari aplicate in terapia intermitenta (efect vasodilatator comun derivatilor acidului nicotinic).
  • Tulburari gastro-intestinale (gust neplacut in gura, greata, putand ajunge pana la varsaturi si repulsie fata de medicament), motiv pentru care PZA nu poate fi deseori suportata dincolo de primele 1-3 luni de tratament.
  • Poate produce cresterea uricemiei (inhiba excretia acidului uric), insotindu-se uneori de artralgii; manifestarile acute tip artrita gutoasa (durere si inflamatie articulara mai frecvent la haluce, glezna, genunchi) sunt foarte rare.

Prezentare comerciala, doze. Comprimate continand pirazinamida 500 mg. Doze: 30 mg/kgc in regimurile 7/7 si 6/7, si 40 mg/kgc in regimul 3/7. Nu se vor depasi 2 g zilnic si 2,5 g/priza in regimul intermitent.

Etambutol

Etambutolul (EMB, E), compus de sinteza (etilendiamino-dibutanol) este activ in vitro asupra tuturor tulpinilor salbatice ale complexului M. tuberculosis si cateva specii de micobacterii „atipice“, cu concentratii minime inhibitorii de 1-2 mcg/ml.

Mecanismul de actiune este incomplet elucidat. Are efect bacteriostatic la concentratiile realizate cu dozele comune, fiind activ numai asupra micobacterii- lor in diviziune, carora le suprima multiplicarea interferand cu sinteza ARN, indiferent de pH sau de localizare intra- sau extracelulara. Este utilizat in schemele terapeutice, in special pentru protectia pe care o poate asigura fata de selectia mutantilor rezistenti la celelalte droguri asociate.

In tulpinile salbatice incidenta mutantilor rezistenti la etambutol este de 10-7 per ciclu reproductiv. Mecanismul rezistentei este necunoscut.

Farmacocinetica. Etambutolul se absoarbe bine din intestin, cu o biodisponi- bilitate de 75-80%. Dupa administrarea unei doze de 15-25 mg/kg realizeaza con­centratii plasmatice maxime in 2-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este joasa. Timpul mediu de injumatatire plasmatica este de 3-4 ore. Este captat de tesuturi, ajungand in plamani in concentratii de 5-9 ori mai mari decat in plasma. Nu trece in LCR cand meningele sunt normale, dar realizeaza concentratii de 10­50% din cele plasmatice in meningita tuberculoasa. Trece prin placenta, dar nu ajunge in laptele matern. in cazul folosirii caii orale este metabolizat in ficat in proportie de 15%. Aproximativ 50% din doza administrata se elimina nemodifi­cata prin urina si 25% prin scaun.

Efecte adverse. Etambutolul este un medicament bine tolerat de majoritatea bolnavilor. Toxicitatea sa oculara (nevrite retrobulbare manifestate prin scaderea acuitatii vizuale, scotoame centrale, discromatopsie si ingustarea campurilor vizuale periferice) este dependenta de doza (5% la 25 mg/kg si sub 1% la dozele obisnuite) si, de regula, reversibila prin intreruperea tratamentului.

Alte reactii adverse sunt rare:

  • Disconfort digestiv (anorexie, greturi, varsaturi);
  • Febra si eruptii cutane alergice (sub 1%);
  • Dureri articulare;
  • Leucopenie.

Prezentare comerciala, doze. Capsule sau comprimate a 250 mg si 400 mg. Doza zilnica este de 25 mg/kgc si nu se vor depasi 1,5 g/zi; pentru tratamentul intermitent doza este de 30 mg/kgc cu o doza maxima admisa de 2 g.

Streptomicina

Streptomicina (SM, S), aminoglicozid produs de Streptomyces griseus.

Mecanism de actiune. Mecanismul de actiune consta in legarea sa ireversi­bila la una sau mai multe proteine-receptor din subunitatea 30 S a ribosomilor bacterieni, interferand cu formarea complexelor dintre ARN m si aceste sub­unitati.

In vitro SM actioneaza bacteriostatic la concentratii joase si bactericid la con­centratii de 5-10 ori mai mari decat cele bacteriostatice. In vitro concentratia mi­nima inhibitorie este de 1-3 mcg/ml. In vivo concentratiile realizate sunt bacteri- cide. pH-ul acid are efect inactivator (optimal 7,5-8). SM actioneaza exclusiv extracelular (nu traverseaza membranele biologice), pe germenii care se multi­plica in afara zonelor de necroza recenta.

Incidenta mutantilor S rezistenti in tulpinile salbatice este 10-8 per ciclu repro­ductiv. Mecanismul rezistentei pare a fi legat de modificarea mutationala a tin­telor ribosomale, inactivarea enzimatica a medicamentului si impermeabilitatea celulei fata de acesta.

Farmacocinetica. SM are absorbtie redusa din tubul digestiv; se absoarbe bine si rapid dupa administrarea intramusculara (si din seroase, de exemplu dupa administrarea intrapleurala). Injectata intramuscular in doza de 1 g reali­zeaza dupa 1-1,5 ore un varf de concentratie plasmatica de 10-20 mcg/ml. Legarea de proteinele plasmatice este in procent de pana la 48%. Timpul de injumatatire plasmatica este de 5,3 ore la adult, mai mare la sugari. Se distribuie in majoritatea lichidelor din organism (inclusiv in exsudate: pleural, ascitic), dar patrunde greu in lichidul cefalorahidian si nu difuzeaza in secretiile bronsice. Trece in circulatia fetala (50% din concentratia din sangele mamei) si prezinta risc de toxicitate la fat: nefrotoxicitate, surditate bilaterala congenitala ireversibi­la. Din aceste motive este contraindicata administrarea la femeia gravida.

Se elimina in majoritate renal (75% in 24 ore).

Efectele adverse majore ale SM sunt datorate ototoxicitatii medicamentului pentru perechea a VIII-a de nervi cranieni, manifestata prin tulburari vestibulare si auditive, a caror frecventa devine semnificativa mai ales in administrarea zil­nica prelungita peste 2 luni. Sindromul vestibular se manifesta initial prin semne de labirintita acuta (cefalee, greata, varsaturi, vertij, tulburari de echilibru, nis­tagmus) urmate dupa 1-2 saptamani de o faza de labirintita cronica, cu ataxie. Tulburarile auditive sunt mai rare; initial bolnavul acuza tinitus, apoi o diminuare a frecventelor inalte, surditate partiala sau totala, uneori ireversibila.

Alte fenomene neurologice sunt paresteziile circumorale si in extremitati si tulburarile de vedere (scotoame). Simptomele bolnavilor cu miastenie grava se agraveaza. SM are un grad de nefrotoxicitate in special la persoanele varstnice. Reactiile alergice constand in eruptii cutanate si febra sunt relativ frecvente (5%). Şocul anafilactic este rar. Antibioticul are actiune iritanta locala.

Prezentare comerciala, doze. Flacoane cu 1 g pulbere liofilizata. Doza este de 20 mg/kgc in toate regimurile, fara a depasi 1 g/zi. Doza se reduce la 75% la batrani si tarati renali.

Aminoglicozide de linia a doua

Aminoglicozide de linia a doua. Kanamicina (KM, K), Amikacina (AM, A), Viomicina (VM, V) si Capreomicina (CPM, C) sunt, la fel ca si streptomicina antibacteriene cu spectru larg, dar active si pe micobacterii. Se utilizeaza in ordinea mentionata, care le claseaza in functie de eficacitate (descrescand spre dreapta), toxicitate, disponibilitate si cost (crescand spre dreapta). Cum chimio- rezistenta la o aminoglicozida implica chimiorezistenta la cele ce o preced dar nu si la cele care o succed (ca regula generala), si cum toxicitatea creste si efi­cacitatea scade spre dreapta enumerarii, se recomanda sa nu se utilizeze nicio­data un aminoglicozid inainte de a epuiza posibilitatile de valorificare a celui care il precede.

Kanamicina si Amikacina, antibiotice aminoglicozidice, similare ca acti­vitate antibacteriana, proprietati farmacologice, mecanism de actiune si reactii adverse streptomicinei, sunt folosite limitat, ca medicamente antituberculoase „de rezerva“ in cazurile selectionate de tuberculoza rezistenta la chimioterapice- le majore. Mai putin activa in vitro si in vivo decat SM, Kanamicina poate prezen­ta dezavantajul rezistentei incrucisate a M. tuberculosis cu celelalte aminoglico- zide, ceea ce indica testarea de rutina a chimiorezistentei la cazurile de retrata- ment. De asemenea, atat neurotoxicitatea auditiva cat si nefrotoxicitatea sunt mai frecvente decat in cazul SM.

Caoreomicina, antibiotic peptidic ciclic produs de Streptomyces capreo- lus are insusiri antibacteriene si farmacologice similare cu cele ale aminoglico- zidelor (streptomicina, kanamicina, amikacina). Folosita pe scara relativ restran­sa, utilitatea sa rezida in faptul ca dezvoltarea CM-rezistentei este la micobac- terii independenta fata de cea la aminoglicozide.

Viomicina, antibiotic cu structura chimica si proprietati farmacologice asemanatoare cu cele ale capreomicinei, produsa de Streptomyces griseus, a avut si are o arie de folosire restransa, datorita activitatii antibacteriene minore si efectelor adverse frecvente, fiind toxica pentru rinichi si pentru aparatul vestibular.

Etionamida (ETM, N), derivat al tioizonicotinamidei si Protionamida (derivat al etionamidei) inhiba in vitro cresterea M. tuberculosis la concentratii de 5-10 ori mai mari. Mecanismul de actiune al ETM pare a fi asemanator cu al INH (inhibitia biosintezei acizilor micolici). Tulpinile salbatice contin o proportie ridi­cata de mutanti rezistenti (peste 1%), dar mecanismul dobandirii rezistentei este necunoscut.

Absorbtia din tubul digestiv este rapida si ampla (80%). Dupa o priza orala de tablete, concentratia maxima este atinsa in 2 ore (3-6 ore pentru drajeuri sau supozitoare), nivelul ei depinzand de doza (1-3 mcg/ml pentru 0,25 g, 3-6 mcg/ml pentru 0,5 g si 5-8 mcg/ml pentru 1 g). Timpul de injumatatire plasmatica este dupa priza orala, de 3 (1,5-5) ore. Difuzeaza in intreg spatiul extravascular si actioneaza atat extra- cat si intracelular. Realizeaza concentratii echivalente celor serice in toate tesuturile si fluidele (inclusiv in LCR). Traverseaza placenta; se recomanda evitarea utilizarii in timpul sarcinii (doze mai mari decat cele uti­lizate clinic s-au dovedit teratogene la iepure si sobolan).

Eliminarea ETM este dominant metabolica (prin transformare in metaboliti, in majoritate inactivi, din urina nerecuperandu-se decat 0,5-5% substanta activa).

Toleranta digestiva a medicamentului este mediocra (anorexie, gust metalic, greata, voma) fortand la 10-30% din bolnavi intreruperea tratamentului; afecteaza toxic ficatul (cresterea enzimelor hepatice la 9% din cazuri si hepatita clinica la 1-2% din cazuri). Uneori pot aparea: depresie psihica, convulsii, polinevrite, hipotensiune posturala, ginecomastie, eruptii cutanate alergice.

Prezentare comerciala, doze. Comprimate de 250 mg atat de etionamida (Nizotin) cat si de protionamida. Dozaj: 0,750-1 g/zi.

Cicloserina (CS, T) este un antibiotic cu spectru bacterian larg, produs de Streptomyces orchidaceus, care in vitro actioneaza bacteriostatic si bactericid la concentratii cu putin superioare celor bacteriostatice.

CS actioneaza inhiband competitiv enzimele ce catalizeaza sinteza unor com­ponente esentiale ale peretelui bacterian (L-alanin-racemaza si D-alanin-D- alanin-sintetaza), ceea ce duce la moartea si liza celulei.

Rata mutatiilor generatoare de CS-rezistenta este ridicata (10-3/per ciclu reproductiv) iar sediul mutatiei pare a fi in genele care controleaza enzima D-alanin-D-alanin-sintetaza.

Cicloserina se absoarbe repede dupa administrarea orala si se distribuie larg in organism, inclusiv in mediul intracelular. Realizeaza in lCr concentratii de 80-90% din cele serice prin meningele inflamat. Traverseaza placenta (concen­tratii serice la fat vecine cu cele materne), dar nu s-au demonstrat efecte terato­gene. Dupa priza orala, se realizeaza dupa 3-4 ore varfuri de concentratie plas­matica de 4-15 mcg/ml (in functie de doza). in cursul administrarii fractionate (4 x 0,25 g) se pot atinge niveluri plasmatice de 15-25 mcg/ml. Timpul de injumatatire este de 10 (8-12) ore. Nu se leaga de proteinele serice. Prin meta­bolizare se pierde 30-35% din doza, principala cale de eliminare fiind cea renala. Se acumuleaza la pacientii cu insuficienta renala, de aceea se recomanda ajustarea dozei in functie de clearence-ul creatininei.

Reactiile adverse toxice sunt de ordin neuro-psihic: cefalee, iritabilitate ner­voasa, anomalii de comportament, convulsii, psihoze si agravarea tulburarilor psihice preexistente. Incidenta psihozelor este ridicata (cca. 10%), motiv pentru care este obligatorie monitorizarea atenta a tolerantei CS.

Prezentare comerciala, doze. Tebemicina comprimate continand cicloserina 250 mg, in prezent disponibila si ca terizidona (Urovalidin) capsule de 300 mg. Terizidona este un derivat de cicloserina cu eficacitate si toleranta imbunatatite, permitand un dozaj curent la jumatate din cel al CS. CS se administreaza in doze de 15-20 mg/kgc/zi, maximum 1 g/zi.

Acidul paraamino-salicilic (PAS), medicament esential in perioada chimioterapiei clasice dar practic eliminat dupa aparitia etambutolului, este readus in actualitate in unele tari (ex.: SUA) datorita proliferarii polichimiorezis- tentelor, in special la bolnavii imunodeprimati. Medicamentul are ca unic avantaj capacitatea de a preveni rezistenta secundara la antituberculoasele cele mai active, avantaj contrabalansat insa de activitatea antibacteriana minora (exclu­siv bacteriostatica) si de frecventa ridicata a fenomenelor de intoleranta, in spe­cial digestiva (greata, voma, diaree, crampe) pe care le determina.

Se administreaza numai oral si trebuie dat in doze mari (10-12 g/zi). Are o biodisponibilitate orala aproape completa si 80% se excreta prin urina. Insuficienta renala impune reducerea dozei.

Tiacetazona (tiosemicarbazona), este un medicament de sinteza larg folosit, ca partener al H in tarile cu resurse limitate din Africa si Asia.

Este pe cale de a fi abandonat datorita frecventei reactiilor adverse (greata, varsaturi, diaree, eruptii cutanate, eritrodermie s.a.). Reactiile sunt foarte frec­vente si intense la bolnavii cu HIV/SIDA.

Prezentare comerciala, doze. Tabletele de tiacetazona sunt de 50 mg si 75 mg. Doza zilnica (adulti) este de 150 mg.

Fluorochinolone

Fluorochinolonele (Ofloxacina, Ciprofloxacina, Pefloxacina, Sparfloxacina, Levofloxacina, s.a.) sunt bactericide cu spectru foarte larg incluzand bacterii Gram pozitive si Gram negative, micoplasme, chlamidii si micobacterii, inclusiv M. tuberculosis. Sunt active atat pe germenii in multiplicare cat si pe cei in repaus, intra- si extracelular. Actioneaza inhiband ADN-giraza, enzima care spi- raleaza lantul ADN in prezenta ATP.

Absorbtia din tubul digestiv este rapida si buna iar distributia este ampla in toate tesuturile si lichidele organismului, cu exceptia LCR; in plaman realizeaza concentratii de 2-10 ori mai mari decat cele din ser iar in sputa 40% din con­centratia serica. Rinichii sunt principala cale de eliminare si doza trebuie deci redusa in caz de insuficienta renala.

Reactiile adverse majore sunt reprezentate de toxicitatea la nivelul SNC cu insomnie, ameteli, cefalee, fotofobie. Mai putin grave sunt efectele secundare digestive (gust neplacut, dureri abdominale, greturi, varsaturi, diaree), rar di- surie, rash cutanat sau prurit, dureri articulare.

Experienta utilizarii lor in tratamentul tuberculozei este limitata dar cresterea frecventei cazurilor eliminatoare de germeni polirezistenti a stimulat cercetarile clinice in acest domeniu, multe din ele inca nefinalizate. S-a subliniat ca intre chinolone exista rezistenta incrucisata si ca in cursul retratamentelor riscul rezistentei dobandite este relativ ridicat.

In conditiile de program, fluorochinolonele (in doze zilnice de 600-800 mg ofloxacina si respectiv 1.000-1.500 mg ciprofloxacina) pot fi folosite in regimuri de „linia a treia“ aplicabile la cazurile cu tuberculoza multirezistenta (la H, R si S sau H, R, S si E).

Prezentare comerciala, doze. Sub forma de tablete continand:     – 200 mg ofloxacina -   250 mg si 500 mg ciprofloxacina. Doza zilnica in timpul fazei initiale. – 600-800 mg (3-4 tablete) ofloxacina -   1000-1500 mg (4-6 tablete) ciprofloxacina. Doza de 800 mg ofloxacina este mai greu tolerata, doza zilnica se poate reduce la 400 mg in timpul fazei de continuare.

Articole Similare:

Indicii: , , ,
Ultima actualizare: luni, 17 decembrie, 2012, 14:30 Afisari: 103

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *

Poți folosi aceste etichete HTML și atribute: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>