Prima Pagina » Sanatate A-Z » Boli Infectioase » Virusul Hepatitic B (HBV)

Virusul Hepatitic B (HBV)

Virionul complet (particula Dane) are diametrul de 42 nm. Structura unui virion complet include : anvelopa, capsida si genomul.

Structura sa este asimetrica si consta dintr-un lant lung circular, cu polaritate negativa (L) care este legat de un lant scurt, cu polaritate pozitiva si cu lungime variabila (S)

Virusurile ADN sunt mai rezistente si mai stabile decat cele ARN si folosesc pentru replicare mecanismul revers-transcriptiei

In urma replicarii active a HBV intrahepatocitar, un mare numar de virioni completi (particule Dane) precum si particule incomplete sferice si tubulare (AgHBs) sunt eliberati in sange.

Vaccinurile recombinante se caracterizeaza prin faptul ca nu contin virus integral ci doar AgHBs

Virusul hepatitic B (HBV) apartine familiei Hepadnaviridae (virusuri ADN care infecteaza ficatul). Alaturi de HBV, implicat in patologia umana, familia mai include virusuri similare care infecteaza unele animale (marmota, rata, veverita). 

 Morfologie si structura:

Virionul complet (particula Dane) are diametrul de 42 nm. Alaturi de virioni completi, in sangele pacientilor infectati se mai observa formatiuni sferice sau tubulare cu diametrul de 22 nm care reprezinta de fapt antigen de suprafata (AgHBs) produs in exces. Structura unui virion complet include : anvelopa, capsida si genomul.

HBV este un virus ADN circular, partial dublu catenar. Virionul este constituit dintr-un “miez” (“core”) si un invelis exterior lipoproteic continand antigenul de suprafata al HBV (AgHBs). Cu ajutorul microscopiei electronice s-au depistat 3 feluri de particule cu invelis in serul pacientilor infectati cu HBV. Asa-numitele particule Dane reprezinta virionul intact, infectios.

Particulele sferice si filamentoase (tubulare), fara miez, sunt constituite din AgHBs si din lipide provenite de la celula gazda. Acestea nu sunt infectioase si sunt produse in timpul infectiei in cantitate foarte mare. Ele reprezinta primul marker serologic al infectiei HBV. Numarul lor este de 100-1000 de ori mai mare decat al particulelor Dane.

ADN-ul viral este strans legat de ADN-polimeraza, enzima necesara replicarii virale. Ambele sunt inconjurate de un invelis intern constituit din proteine care reprezinta antigenul “core” (al miezului) al HBV (AgHBc). AgHBc este prezent in hepatocite la pacientii infectati. Este puternic imunogen si aproape toti pacientii infectati dezvolta anticorpi anti-HBc (AcHBc). Probabil se produce si o reactie in limfocite T. Reactia imuna impotriva AgHBc joaca probabil un rol hotarator in eliminarea virusului. AgHBc nu este secretat in ser.

O parte componenta solubila a AgHBc este insa secretata si apare in ser : antigenul “e” (AgHBe). AgHBe in ser denota o replicare activa a virusului. Anticorpii anti-HBe (AcHBe) se dezvolta in cazul infectiei acute la saptamani sau chiar luni dupa aparitia AcHBc si marcheaza de regula sfarsitul replicarii virale.

Genomul HBV:

ADN-HBV are o structura deosebita, caracteristica. Este cel mai mic genom ADN viral cunoscut dintre cele care infecteaza omul si animalele. Structura sa este asimetrica si consta dintr-un lant lung circular, cu polaritate negativa (L) care este legat de un lant scurt, cu polaritate pozitiva si cu lungime variabila (S). Aceasta asimetrie este hotaratoare pentru replicarea virala.

Genomul HBV contine 4 cadre libere de citire sau “open reading frames” (ORF) la nivelul lantului lung (L-). Genele (ORF) core (pre-C si C) codifica pentru genele P (Pol) si S (Surface). In afara de acestea, exista o gena (ORF) X, denumita astfel deoarece la momentul evidentierii acestei gene produsul sau si functia acestuia erau necunoscute. De altfel, si in prezent functiile genei X sunt neclare. AgHBx poate fi decelat in ficatul multor pacienti infectati cu HBV. Se pare ca AgHBx amplifica replicarea virala prin activarea transcriptiei si, in unele conditii, participa la hepatocarcinogeneza.

Despre ADN-polimeraza se cunosc putine aspecte dar este demonstrat ca ea este sintetizata independent de produsele genice core (ale miezului).

Replicare:

Virusurile ADN sunt mai rezistente si mai stabile decat cele ARN si folosesc pentru replicare mecanismul revers-transcriptiei. ADN-HBV se poate integra in genomul celulei gazda. Hepatocitele care contin ADN-HBV integrat nu mai exprima proteine nucleocapsidare HBV si sunt astfel “protejate” de liza imunologica. Supraproductia de antigene virale (AgHBs, AgHBe) duce la imunotoleranta.

De indata ce genomul unui hepadnavirus a patruns intr-o celula, el ajunge in nucleu, unde polimerazele celulare il transcriu intr-o molecula lunga de ARN. Aceasta molecula de ARN (pregenomul) este apoi introdusa intr-o capsida nou-formata, impreuna cu o molecula de ADN-polimeraza virala, acest complex reintrand in citoplasma celulei. Aici, polimeraza virala realizeaza revers-transcriptia pregenomului intr-un nou lant de ADN negativ si, pe masura ce acesta este sintetizat, pregenomul este distrus de enzimele virale. Apoi, ADN-polimerazele pot sintetiza lantul pozitiv folosind ca model lantul negativ. In momentul cand virusul paraseste celula, capsida si ADN-ul viral sunt introduse intr-o anvelopa externa, moment in care sinteza lantului pozitiv inceteaza. Deoarece iesirea particulelor virale se realizeaza dupa un timp variabil in functie de celule si de statusul lor fiziologic, lungimea lantului pozitiv este si ea variabila. Acest mecanism surprinzator de replicare al hepadnavirusurilor il aminteste pe cel al retrovirusurilor, cum ar fi HIV, care au un genom ARN si care utilizeaza o molecula ADN drept intermediar.

Hepadnavirusurile au si alte trasaturi comune cu retrovirusurile: cele doua tipuri de virusuri pot infecta latent celulele, fara a le distruge, aranjarea si functionarea genelor retrovirale gag, pol si env sunt comparabile cu cele ale genelor C, P si S ale hepadnavirusurilor (gena gag codifica proteina capsidei retrovirale, pol codifica o enzima de transcriptie si env codifica proteinele anvelopei). De asemenea, cele doua familii de virusuri pot produce neoplazii.

Antigene si anticorpi (markeri serologici):

Trei sisteme majore antigen-anticorp sunt operante in cursul infectiei HBV (acute sau cronice). Acestea sunt :

  • antigenul de suprafata (AgHBs) si anticorpii fata de acesta (AcHBs);
  • antigenul miezului (“core”) (AgHBc) si anticorpii fata de acesta (AcHBc de tip IgM si IgG);
  • antigenul “e” (AgHBe) si anticorpii fata de acesta (AcHBe).

AgHBs se gaseste atat in ser cat si intrahepatocitar, sub forma libera (sfere, tubuli) sau incorporata in particulele Dane. AgHBc se gaseste doar in nucleul hepatocitelor infectate (nu apare in ser), insa o portiune solubila a sa este eliberata prin proteoliza la nivelul membranei hepatocitare ajungand astfel in sange sub forma AgHBe. Cu alte cuvinte, prezenta AgHBe in ser denota prezenta AgHBc in hepatocit si replicarea virala activa.

Patogeneza:

Hepatocitele nu sunt singurele celule ce pot fi infectate de HBV. Astfel, celulele epiteliale ale cailor biliare, celulele endoteliale hepatice, pancreatice, renale, tegumentare, leucocitele pot fi de asemenea infectate si ele joaca probabil un rol in transmiterea virusului sau in persistenta sa in organism.

Infectia cu HBV se realizeaza total diferit de cea cu HAV. HBV se transmite prin: expunere perinatala, contact sexual, contact cu sange si produse de sange, transplant de organe si tesuturi, manopere percutane cu instrumente contaminate.

In urma replicarii active a HBV intrahepatocitar, un mare numar de virioni completi (particule Dane) precum si particule incomplete sferice si tubulare (AgHBs) sunt eliberati in sange. Viremia HBV este extrem de ridicata (pana la 1010 virioni / ml.) ceea ce explica contagiozitatea extrem de mare a subiectilor infectati.

In timpul infectiei acute, modificarile hepatice sunt similare cu cele din infectia cu HAV, cu deosebirea ca o parte din hepatocite prezinta aglomerari extrem de importante de AgHBs produs in exces. In cazurile de infectii cronice HBV, aspectele histologice hepatice variaza de la modificari minimale pana la noduli cirotici ce constituie la o parte din cazuri stadii precoce ale dezvoltarii carcinomului hepatocelular primar.

Sindroame clinice:

Tipurile de infectie HBV sunt mult mai variate decat in cazul HAV, evolutiile fiind influentate de o serie de factori legati de organismul infectat (varsta la care survine infectia, sex, starea sistemului imun).

1. Hepatita acuta – inaparenta:

  • simptomatica (tipica sau atipica).

2. Hepatopatii cronice – status de purtator asimptomatic:

  • hepatite cronice;
  • ciroza hepatica;
  • carcinom hepatocelular primar.

1. Hepatita acuta inaparenta sau asimptomatica poate fi decelata doar accidental prin teste biochimice denotand citoliza hepatica moderata. Se apreciaza ca aproximativ o treime din infectiile acute HBV sunt asimptomatice. Hepatita acuta simptomatica poate evolua tipic, cu fenomene digestive, fatigabilitate si icter sau atipic (anicteric, cu fenomene pseudo-reumatismale, pseudo-dermatologice, etc). Se pare ca doar o treime dintre infectiile acute HBV evolueaza simptomatic tipic.

2. Hepatopatii cronice

a ) Statusul de purtator asimptomatic – prezenta in sange a AgHBs asociata sau nu cu AcHBc de tip IgG (restul markerilor – negativi). La nivel hepatic nu se constata modificari.

b ) Hepatitele cronice si ciroza hepatica

  • serologic : AgHBs asociat sau nu cu markeri de replicare virala;
  • histologia hepatica denota grade diferite de afectare (de la modificari minimale la fragmentarea parenchimului in noduli cirotici).

c) Carcinomul hepatocelular primar – apare prin malignizarea unei ciroze induse de HBV sau poate surveni fara ciroza premergatoare. Se pare ca in carcinogeneza indusa de HBV un rol important il are integrarea ADN-HBV in genomul hepatocitar.

La adult, in aproximativ 90% din cazuri infectiile HBV evolueaza spre vindecare, cu eliminarea virusului din organism, refacerea leziunilor hepatice si imunitate durabila (AcHBs persista in general toata viata). Doar 10% dintre adulti nu pot elimina virusul (cauzele nu sunt pe deplin elucidate) devenind astfel purtatori cronici HBV.

In cazul copiilor, infectia HBV are un prognostic cu mult mai rezervat, in sensul ca rata cronicizarilor este cu mult mai mare. De fapt probabilitatea de cronicizare a unei infectii HBV creste invers proportional cu varsta subiectului infectat. Astfel, la nou-nascutii din mame infectate (transmitere perinatala) rata cronicizarii poate ajunge la 90%.

Diagnostic de laborator: 

A. Teste specifice

1. Metodele imunoenzimatice. Prin ELISA se deceleaza prezenta markerilor serologici ai HBV care sunt reprezentati de cele 3 sisteme majore antigen-anticorp care opereaza in cursul infectiei, si anume : antigenul de suprafata al HBV (AgHBs) si anticorpii fata de acesta (AcHBs), antigenul miezului (“core”) (AgHBc) si anticorpii fata de acesta (AcHBc) si antigenul “e” (AgHBe) si anticorpii corespunzatori (AcHBe). Deci serologia hepatitei B este astazi foarte completa. Tabelul V prezinta principalele asocieri de markeri HBV iar Tabelul VI indica markerii serologici ce trebuie testati in functie de diferite circumstante clinice.

2. Hemaglutinarea pasiva inversa. Desi nu este metoda de electie, poate fi folosita in cazurile in care este necesar un diagnostic rapid. AgHBs este detectat prin tratarea serului de cercetat cu eritrocite acoperite cu AcHBs. In cazul prezentei AgHBs in ser, se produce aglutinarea eritrocitelor. Testul este rapid insa confirmarea prin ELISA este intotdeauna necesara.

3. Microscopia electronica. Vizualizarea particulelor Dane si a particulelor sferice si tubulare AgHBs in ser este facilitata de densitatea crescuta a acestora, insa aceasta tehnica nu este de uz curent.

4. Tehnici de biologie moleculara: Hibridizarea cu sonde ADN.

B. Teste nespecifice

Sunt utile pentru a stabili gradul de afectare hepatica, fara a putea da o orientare etiologica. Astfel, in infectia acuta si in puseele de reactivare ale infectiilor cronice se constata:

  • cresterea alanin-aminotransferazei si a altor enzime hepatice;
  • scaderea protrombinemiei;
  • cresterea bilirubinemiei.

Profilaxie:

Masuri nespecifice: Acestea se refera la masurile generale de protectie impotriva infectiilor cu transmitere parenterala (testarea corecta a sangelui transfuzat, sterilizarea corecta a instrumenatrului utilizat in manoperele parentarele, etc.) si sexuala (contact sexual protejat).

Masuri specifice:

  • Profilaxia pasiva. Eficacitatea imunoglobulinelor specifice anti-HBs in prevenirea infectiilor HBV a fost demonstrata. Imunizarea pasiva a fost utilizata fie ca protectie dupa expunerea la riscul de infectare, ca de exemplu in cazul unei intepaturi accidentale, fie ca tratament preventiv administrat regulat personalului din unitati de hemodializa cronica, inainte de era vaccinurilor anti-HBV.
  • Profilaxia activa. Vaccinurile utilizate initial au fost derivate din plasma purtatorilor HBV. Ulterior, au aparut vaccinuri produse prin inginerie genetica (vaccinuri recombinante). Incepand cu 1985, au fost elaborate doua tipuri de vaccinuri : cele produse in celule de levuri si cele produse in celule de mamifere. Aceste vaccinuri recombinante se caracterizeaza prin faptul ca nu contin virus integral ci doar AgHBs.

Articole Similare:

Ultima actualizare: joi, 8 noiembrie, 2012, 10:13

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile necesare sunt marcate *